盐酸麻黄碱滴鼻剂——工业药剂学课程设计及见习报告摘要：探讨与设计盐酸麻黄碱鼻用剂型，研究其处方设计的方法，制备工艺以及确定其初步的质量检测项目。

麻黄碱的作用与肾上腺素相似，能激动α、β两种受体。

能直接作用于受体而发挥拟肾上腺素作用，也能使肾上腺素能神经末梢释放介质而间接发挥拟肾上腺素作用，麻黄碱性质稳定，拟肾上腺素作用较肾上腺素弱而持久，中枢兴奋作用较明显。

关键词：盐酸麻黄碱、处方设计、制备工艺、质量检测。

（一）药物基本情况一、盐酸麻黄碱的结构与性质1.1盐酸麻黄碱的结构中文名：盐酸麻黄碱英文名：Ephedrine Hydrochloride结构式：CAS：50-98-6分子式：C10H15N O·HCL分子量：201.70本品为[R-(R',S')]-α-[1-(甲氨基)乙基]苯甲醇盐酸盐。

按干燥品计算含C10H15NO.HCl不得少于99.0%。

1.2盐酸麻黄碱物理性质：【性状】本品为白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，味苦。

【溶解性】本品在水中易溶，在乙醇中溶解，在三氯甲烷或乙醚中不溶。

【熔点】本品的熔点为217 ～220 ℃。

【比旋度】取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml 中含50mg的溶液，依法测定，比旋度为－33°至－35.5°。

二、盐酸麻黄碱的鉴别与检查2.1盐酸麻黄碱的鉴别：（1）取本品约10mg，加水1ml 溶解后，加硫酸铜试液2 滴与20%氢氧化钠溶液1ml ，即显蓝紫色；加乙醚1ml ，振摇后，放置，乙醚层即显紫红色，水层变成蓝色。

（2）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。

（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集387图）一致。

2.2盐酸麻黄碱的检查:【溶液的澄清度】取本品1.0g，加水20ml溶解后，溶液应澄清。

【酸碱度】取本品1.0g，加水20ml溶解后，加甲基红指示液1 滴；如显黄色，加硫酸滴定液(0.01mol/L)0.10ml ，应变为红色，如显淡红色，加氢氧化钠滴定液（0.02mol/L）0.10ml 应变为黄色。

【硫酸盐】取本品1.0g，依法检查（附录Ⅷ B），与标准硫酸钾溶液1.0ml 制成的对照液比较，不得更浓(0.010%) 。

【干燥失重】取本品，在105 ℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%。

【炽灼残渣】不得过0.1 %。

【重金属】取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，依法检查（附录Ⅷ H第一法），含重金属不得过百万分之二十。

【含量测定】取本品约0.15g，精密称定，加冰醋酸10ml，加热溶解后，加醋酸汞试液4ml 与结晶紫指示液1 滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显翠绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。

每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于20.17mg 的C10H15NO.HCl。

2.3类别：β2肾上腺素受体激动药。

2.4贮藏：密封保存。

（二）研究应用情况一、盐酸麻黄碱药物[制剂与规格] 片剂：15mg，25mg，30mg；注射剂：1mL：30mg；滴鼻液：8ml：80mg，1%，0.5%。

1.1药理作用本品是从中药麻黄中提取的生物碱，也可人工合成，常用其盐酸盐。

本品属于拟肾上腺素药。

麻黄碱的作用与肾上腺素相似，能激动α、β两种受体。

能直接作用于受体而发挥拟肾上腺素作用，也能使肾上腺素能神经末梢释放介质而间接发挥拟肾上腺素作用，麻黄碱性质稳定，拟肾上腺素作用较肾上腺素弱而持久，中枢兴奋作用较明显。

对支气管平滑肌有松弛作用，但较肾上腺素弱而持久。

可解除支气管痉挛，兴奋心脏，增强心肌收缩力，加快心率。

但其增加心率的作用可因血压增高使反射性的迷走神经兴奋而减弱。

本品具有多种药理作用：1.松弛支气管平滑肌作用：本品的α效应能使支气管黏膜血管收缩，减轻充血水肿，有利于改善小气道阻塞。

但长期应用反致黏膜血管过度收缩，毛细血管压增加，充血水肿加重。

2.中枢神经兴奋作用较强：大剂量能兴奋大脑皮层下中枢，产生精神兴奋、失眠、不安和震颤等。

对呼吸和血管运动中枢也有较弱的兴奋作用。

3.对心血管系统的作用：本品可使皮肤、黏膜和内脏血管收缩，血流量减少；但能使冠脉和脑血管扩张，脑血流量增加。

用药后血压升高，脉压加大，使心收缩力增强，心排血量增加。

由于血压升高反射性地兴奋迷走神经，故心率不变或稍慢。

本品口服后易在肠内吸收，可通过血脑屏障进入脑脊液。

本品代谢和排泄较慢，半衰期为3～6小时。

吸收后大部分以原形自尿排泄。

4.对代谢的影响：麻黄碱有增加代谢的作用。

解热、抗病毒作用麻黄碱对人能诱发出汗。

5.其他作用：麻黄碱对骨胳肌有抗疲劳作用，能促进箭毒所抑制的神经肌肉间的传导，可用于重症肌无力的治疗。

麻黄碱还有升高血糖、收缩脾脏、增加红细胞等作用。

麻黄碱对胃肠道分泌通常表现抑制。

还可使疲劳的骨胳肌紧张度显著且持久地升高，为拟肾上腺素药，兼具α与β受体兴奋作用，作用似肾上腺素，但较温和。

有松弛支气管平滑肌、收缩血管、兴奋中枢等作用。

本品的升压作用较弱，但较持久，使血管收缩，但无后扩张作用。

1.2药动学口服、肌内注射、皮下注射迅速吸收。

可通过血-脑脊液屏障。

口服15～60min 起效，肌内注射10～20min起效。

持续作用时间：口服为3～5h，肌内注射或皮下注射为0.5～1h。

清除半衰期：当尿pH=5时约3h，pH=6时约6h。

大部分以原形自尿排出，小部分在体内代谢，代谢及排泄较慢，故作用较肾上腺素持久。

本品通过血-脑脊液屏障进入脑脊液，吸收后仅少量经脱氨氧化代谢，79%以原形随尿排出。

1.3适应症1. 用于鼻炎病人滴鼻，以消除鼻黏膜充血和肿胀。

2.作为麻醉辅助药用于预防椎管麻醉或硬膜外麻醉引起的低血压及慢性低血压症。

3.缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤黏膜症状。

4.用于预防和治疗轻度支气管哮喘。

1.4注意事项高血压、甲亢、动脉硬化、心绞痛患者禁用；交叉过敏反应，对其他拟交感胺类药，如肾上腺素、异丙肾上腺素等过敏者，对本品也过敏；短期内反复用药，作用可逐渐减弱(快速耐受现象)，停药数小时后可以恢复，每日用药如不超过3次，则耐受现象不明显；如有头痛、焦虑不安、心动过速、眩晕、多汗等症状，应注意停药或调整剂量。

剖腹产麻醉过程中用本品维持血压，可加速胎儿心跳，当母体血压超过17.3/10.7kPa（130/80mmHg）时不宜用。

本品可分泌入乳汁，哺乳期妇女禁用。

1.5不良反应大剂量长期应用可出现中枢兴奋所致的不安、震颤、焦虑、失眠、心悸、出汗、发热感等症状，可加服镇静催眠药如苯巴比妥类以防失眠。

对前列腺肥大者可引起排尿困难。

短期内反复用药可产生急性耐受性，使作用减弱，停药后很快恢复。

本品对甲状腺机能亢进、高血压、动脉硬化、心绞痛、前列腺肥大、授乳妇女等均禁用。

本品用于滴鼻时间不可过久，以防产生反弹性鼻黏膜充血。

1.6用法用量1.成人：（1）口服：每次25mg，分别为30mg/1ml、50mg/1ml，每天3次；（2）皮下或肌内注射：每次15～30mg。

极量，每次50mg，1日120mg。

（脊椎麻醉或硬膜外麻醉：用于预防和纠正血压下降，可肌注20～50mg。

支气管哮喘：口服片剂，成人每次25mg，每日3次，常与止咳祛痰药合用）。

2.儿童：(1)口服：每次0.5～1mg/kg，每日3次；(2)皮下或肌内注射：每次0.5～1mg/kg。

3.治疗鼻炎的鼻塞症状，可用0.5%～1%溶液滴鼻。

成人：1% ，儿童：0.5%。

二、市场中的麻黄碱滴鼻液说明书[作用类别]本品为耳鼻喉科用药类非处方药药品。

[适应症] 用于缓解鼻黏膜充血肿胀引起的鼻塞。

[规格] 1%[用法用量] 滴鼻。

一次每鼻孔2～4滴，一日3～4次。

[不良反应] 偶见一过性轻微烧灼感、干燥感、头痛、头晕、心率加快，长期使用可致心悸、焦虑不安、失眠等。

[禁忌] 鼻腔干燥、萎缩性鼻炎禁用。

[注意事项]1.儿童、孕妇慎用。

2.滴鼻时应采取立式或坐式。

3.本品仅供滴鼻，切忌口服。

4.连续使用不得超过3日，否则，可产生“反跳”现象，出现更为严重的鼻塞。

5.冠心病、高血压、甲状腺功能亢进、糖尿病、闭角型青光眼患者慎用。

6.使用后应拧紧瓶盖，以防污染。

7.运动员慎用。

8.如使用过量或出现严重不良反应，应立即就医。

9.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。

10.本品性状发生改变时禁止使用。

11.请将本品放在儿童不能接触的地方。

12.儿童必须在成人监护下使用。

如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。

【滴鼻液的药物相互作用】⑴与肾上腺皮质激素合用，本品可增加它们的代谢清除率，须调整皮质激素的剂量。

⑵尿碱化剂，如制酸药、钙或镁的碳酸盐、枸橼酸盐、碳酸氢钠等，影响本品在尿中的排泄，增加本品的半衰期，延长作用时间，特别是如尿保持碱性几日或更长，患者大多致麻黄碱中毒，本品用量应调整。

⑶与α受体阻滞药如酚妥拉明、哌唑嗪、妥拉唑林以及酚噻嗪类药合用时，可对抗本品的加压作用。

⑷与全麻药如氯仿、氟烷、异氟烷等同用，可使心肌对拟交感胺类药反应更敏感，有发生室性心律失常危险，必须同用时，本品用量应减小。

⑸与三环类抗抑郁药如马普替林同用时，降低本品的加压作用⑹与洋地黄苷类合用，可致心律失常。

⑺与麦角新碱、麦角胺或缩宫素同用，可加剧血管收缩，导致严重高血压或外围组织缺血。

⑻与多沙普仑同用，两者的加压作用均可增强。

（三）处方设计1.设计基础确定的合适给药途径是：鼻粘膜给药选择设计的药物剂型是：滴鼻液设计合适的药物剂量是：80mg:8ml每支2.选择合适的辅料、制备工艺辅料：（1）渗透压调节剂：氯化钠（2）防腐剂：尼泊金（3）分散系：水制备工艺：溶解法（系指将固体药物直接溶于溶剂的方法）3.药物制剂的评价：选择药物动力学与生物利用度评价药物动力学与生物利用度研究是药物制剂评价的一个重要方面。

一般单纯改变剂型的制剂不要求进行临床实验，但要求进行新制剂与参比制剂之间的生物等效性实验。

药动学评价包括：通过生物利用度的比较说明药物的晶型、粒子大小、多型性、pKa和脂水分配系数对生物利用度的影响；长效剂型设计和评价。

生物利用度是衡量药物制剂中主要进入血液循环中速率与程度的一种量度。

充分了解药物制剂的生物利用度，有助于指导药物制剂的研制与生产，指导临床医生合理用药，为评价药物处方设计的合理性提供依据。

4.处方：盐酸麻黄碱10g氯化钠 6.2g尼泊金乙酯0.3g纯化水加至1000ml5.制法：取尼泊金溶于大约900ml的热纯化水中，加盐酸麻黄碱与氯化钠使其溶解，放冷，过滤，加水成1000ml，混合均匀，分装10ml/支（必要时进行灭菌，无菌分装），即得。

6.分析：除另有规定外，滴鼻剂如为水性溶液应适当调节pH与渗透压，一般pH值应为 5.5～7.5，并与鼻腔黏液等渗。