H2N
不良反应
泌尿系统损伤：
• SD、SMZ的乙酰化代谢产物，可在尿路（尤其在 酸性尿中）析出结晶，引起肾损害：蛋白尿、血 尿、尿痛、尿少、尿闭等症状。
• 预防： ⑴同服等量碳酸氢钠；
⑵用期不可过长（不＞7d）； ⑶嘱病人多饮水（尿量＞1500 ml/d）； ⑷老年人、肾功能不良者慎用或禁用。
主要学习内容
①萘啶羧酸类
R3 O COOH
O
②噌啉羧酸类
O COOH
R2
N
N R1
O
N
N R1
③吡啶并嘧啶羧酸
O N COOH
④喹啉羧酸类
O R3 COOH
R2
N
N R1
R2
N R1
三、作用机制
（1）抑制DNA螺旋酶（切割与连接功能，
抗G-的重要靶点 ）
（2）抑制拓扑异构酶IV(解环连功能， 抗G+菌的重要靶点） 药物通过抑制以上两个酶，干扰细菌DNA的 合成，导致细菌死亡。
H2N NH2
N
N
O O S NH2
1）只有具有磺酰胺基的偶氮染料才抗菌 2）“百浪多息”在试管内却无明显的抗菌作用 3）服药后病人尿中分离出对乙酰氨基苯磺酰胺
H2N NH2
N
N
O O S NH2
2、对氨基苯磺酰胺－抑菌的有效基团 磺胺（sulfonamide) -1908年合成
O S
O NH2
4
SO2NH R2
1
• 分类（作用时间）
–短效类（t1/2﹤10h) 磺胺异恶唑 –中效类（t1/2=10~24h)磺胺嘧啶 、磺胺甲恶唑 –长效类（t1/2﹥24h) 磺胺地托辛
O N N H N H2N 磺胺嘧啶 Sulfadiazine 磺胺地托辛 Sulfadimethoxine OO S N H N N O
• 1，重点药物
–磺胺嘧啶 –磺胺甲噁唑 –甲氧苄啶
• 2，磺胺的结构和分类（作用时间） • 3，代谢拮抗原理（抗代谢学说） • 4，作用机制和增效原理
实训十三 磺胺醋酰钠的制备及 精制实训P331
O H2N S NH2 O O H2N O CH3 NaOH O H2N S NHNa O O H2N O CH3 S N H O (CH3CO)2O NaOH O C CH3
1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸类 ）
二、发展
第一代（1962-1969）
H3C CH3 N NH CH3
Cl
N
氯喹
萘啶酸 (萘啶羧酸类 )
第二代（1969-1978）
O O
6 6 N
HN N
OH
6 7
7
N
N
N
CH3
吡哌酸 （嘧啶并吡啶羧酸类）
西诺沙星 （噌啉羧酸类）
第三代（1978-1998）
F
6
O
O OH
诺氟沙星
N HN
N
CH3
O F
6
O OH
环丙沙星
N HN
O F O OH
N
6
N HN O
8
N
1
CH3
氧氟沙星 (喹啉羧酸类)
第四代（1999-至今）
O F
7
COOH
O F H HN N
7
COOH
N
8
Cl
N H F
8
OCH3
N
H 2N
H
西他沙星
(喹啉羧酸类)
莫西沙星
分类-----化学结构
H2N
3、 药物化学史上重要的里程碑
• 开创了化学治疗的新纪元 • 提出了“代谢拮抗”学说
－开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径
• 从副作用发现新药
具有磺胺结构的 －利尿药 －降血糖药
O O H2N S Cl O O S NH
N H
化学治疗概念的提出
埃尔利希.P (Paul Ehrlich) －1908年提出化学治疗的概念 磺胺类药物的发现与研究 －化学治疗的里程碑 Magic bullet
4 1
2
N
1
磺胺甲噁唑 新诺明（SMZ)
O H2N
O S
3
NH N
1
O
5
CH3
复方新诺明：SMZ＋TMP
六、构效关系
(1) 氨基与磺酰氨基在苯环上必须处于对位；
（2）磺酰氨基上N单取代活性增强
-杂环取代更佳；
（3）4位氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键
H2N N N
N
O H2N S
O NH
N
SO2NH2
[作用机制]
2.抑制拓扑异构酶IV 干扰细菌G(+) DNA复制
解环连
（-） 喹诺酮类药物
四、构效关系
5
B环可作改变， 苯环、吡啶环、 嘧啶环均可。 7
O 4 COOH
A环是抗菌作用 必需的基本药效 基团。 3位羧基 和4位酮基为活 性必须
6
B
8
A 3 N 2 1 R
5位以氨基取代时抗菌活性最强， 其他基团取代时，活性降低
毒性更小
• 硝基咪唑类 • 口服吸收好，生物利用度高，作用强，毒 性小，对大多数厌氧菌有抑制作用。
6位以F取代最佳
5 6
O 4 3 COOH 2
7位取代可增强活性， 以取代或无取代的 哌嗪基、吡咯基等 5、6元杂环取代好
7 8
N R
1
8位F取代口服吸收及活性 更好，若甲氧基、甲基 取代光毒性减小
1位由烷基和环烃基取代活性增加，以乙基、 氟乙基、 2,4-二氟苯基、4-羟基苯基取代最佳。 1位和8位间成环时，(S)-异构体作用最强
[作用机制]
1.与DNA回旋酶A亚基结合 阻 碍细菌 G(-)DNA复制
切断后侧的双连
在前侧封闭切口
（-）
正超螺旋DNA
（-）
负超螺旋DNA
喹诺酮类药物
DNA
DNA螺旋酶
喹诺酮类药物
药物以氢键和DNA螺旋酶-DNA复合物结合，形成三者的三重 复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，DNA超螺旋封口受阻。
主要学习内容
1、喹诺酮药物的构效关系 2、典型药物诺氟沙星、左氧氟沙星的 结构、 性质、用途 3、喹诺酮药物的结构与毒性关系
第三节 其他类抗菌药 Other Antimicrobial Agents
H3CO H3CO
N O O 盐酸小檗碱 Cl , 2H2O
• 异喹啉类 • 黄色结晶性粉末，味极苦，具有抗菌活性 强、毒性低、副作用低的特点，主要用于 肠道感染。
【毒副作用】
1、与金属离子络合 2、光毒性 3、水溶性小，可产生结晶尿。 4、含有羧基显酸性，对胃肠道有刺激性 5、其他 – 中枢毒性、心脏毒性
在临床应用中，应如何合理的使用、贮 存喹诺酮类药物？
1、因此服用本类药物时，不宜和牛奶等含钙、 铁的食物或药品同服；可影响软骨发育，孕 妇、18岁以下儿童避免使用本类药物。 2、服用药期间应避免紫外线和日光照射，在 遮光、密封，在干燥处保存本类药物。 3、服药期间多饮水以防止产生结晶尿。 4、为避免对胃肠道的刺激，应饭后服用。
2、稳定性
F
O
O OH
• 室温下相对稳定 • 光照分解 • 脱羧
HN N N CH3
分 解
H+ 回流
脱 羧
O F
O F
O
O F
OH
O
OH
HN
CH
H2N NH N CH3
H2N
N CH3
N
N CH3
3、鉴别
（1）叔胺反应 ——– 与丙二酸，醋酐反应显红棕色 （2）有机氟化物的鉴别反应
【临床应用】
抗菌谱较广对G+ 、G－杆菌有高效，但口服血药浓度 低（生物利用度35%～45%）； 用于敏感菌引起的泌尿系和肠道感染。
PABA + 二氢喋啶 焦磷酸酯 + 谷氨酸
磺胺类
二氢叶酸 合成酶
抗菌增效剂
二氢叶酸 还原酶
×
二氢 叶酸
×
四氢 叶酸
嘌呤 嘧啶
对磺胺类敏 感的微生物
摄入叶酸 人和哺乳动物
抗菌增效剂
抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生 的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。
NH2 N OCH 3
5
OCH 3 OCH 3
第二章 合成抗感染药
概念
• 化学治疗：应用化学药物对病原体和肿瘤 所致的疾病进行预防或治疗，简称化疗。 • 抗微生物药物：能抑制或杀灭病原微生物 的药物，包括合成抗菌药、抗病毒药、抗 生素等
学习内容
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节 第七节 磺胺类药物及抗菌增效剂 喹诺酮类药物 其他抗菌药 抗结核药物 抗真菌药 抗病毒药物 抗寄生虫药物
Cl NH CH C COOC 2H5 O OC 2H5
CH3 Cl N
F
环合
二苯醚
Cl
H N
N-乙基化
(C 2H5) 2SO4
F
COOC 2H5 O
CH3
DM F
F O
COOC 2H5
水解
NaOH
Cl N
缩合
COOH
H N N H
H N N N
CH3
HCl
F O
F O
COOH
【性质】
1、酸碱两性（羧基，哌嗪环）
第一节
磺胺类药物 及抗菌增效剂
Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists
主要内容
• • • • • • 发展概况 结构分类 理化性质 作用机制 典型药物 构效关系