case_fre 0.29 0.027 0.022 0.19 0.011
Control_fre Haplo.scor e 0.095 0.0078 0.1 0.09 0.092 0.034 0.056 8.838 4.118 -4.312 4.62 -4.48 3.5 -3.5
P-val 9.7×10-19 3.8×10-5 1.6×10-5 1.0×10-6 7.3×10-6 0.00042 0.00042
Allele-1 DRB1*1501 DRB1*1501 DRB1*1501 DRB1*1501 DQB1*0602 DQB1*0602 DQB1*0602 DQB1*0303 DQB1*0303 DQA1*0502 Allele-2 DQB1*0602 DRB1*0901 DQB1*0303 DQA1*0502 DRB1*0901 DQB1*0303 DQA1*0502 DRB1*0901 DQA1*0502 DRB1*0901 D' 0.562 1 0.817 0.243 0.685 1 0.46 0.641 1 0.148 r2 0.305 0.039 0.024 0.001 0.018 0.035 0.005 0.385 0.001 0 LOD score 51.22 10.41 4.44 1.03 2.81 8.55 0.82 56.05 0.47 0
– 1例18岁男性病人，咯血、急性肾衰竭 – 流感？
• 60%的患者发病前有前驱感染症状
– 病原微生物----分子模拟?
• 涉及感染、抗原递呈、抗原决定簇扩展、分子模拟
?
Linear to Conformational
16
Background ( HLA )
HLA gene
Location:
CHR 6p21.3 Classical HLA gene
MHC class II molecular:
: DCs、B cells、Mø Structure: hetero-dimer recognized by CD4+ T cell Ag processed 、presentation
表型？
7
7

23/M 间断咯血 4 个月，加重1个月


HGB: 71g/L; PO2 58mmHg; Scr 94.0 μmol/l
尿常规: protein (+), RBC 5-8/HPF 血清抗GBM抗体 (+), ANCA (-) 肾活检: IgG沿GBM线样沉积,肾小球轻微病变 治疗：Pred 1 mg/kg/d x 8w, 无PE和CTX 随访7年肾功能正常
Jia XY, et al. Kidney Int2014 Apr;85(4):945-52
抗GBM病的科学问题
• 病因
– 易感性：HLA？ – 诱发因素 – 病因
• 表型差异

病因 遗传易 感背景 诱发因素？
自身 免疫
T细胞
3(IV)NC1 B细胞 免疫耐受？
表型？
15
抗GBM病的免疫学发病机制
T细胞 3(IV)NC1 B细胞 免疫耐受？
表型？
12
抗GBM病合并MN
• 个例报道
• MN → GBM damage：释放α3 → 抗GBM 病 • 抗GBM病→足细胞损伤：表达M-PLA2R →MN
13
13
• 8 patients with MN and anti-GBM disease
– – – – Sequential or simultaneous Better prognosis Anti-α3 (+): narrow antigen spectrum Anti-PLA2R (-)
Goodpasure EM. Am J Med Sci 1919;158: 863-870 Cui Z, Zhao MH. Nat Rev Nephrol. 2011 2 Dec 7:697-706
抗GBM病的发生情况
• 少见病：1-2/百万人口 • 本研究所：累计诊断500余例 抗GBM病仍然是我国 内科医生的重 大挑战

肾受累轻患者介于正常人与重症患者之间？转换机制？
8 Cui Z, et al. Kidney Int 2007;72:1403-8
8

既往：健康人血清无抗GBM抗体 发现天然抗GBM抗体：

Natural anti-GBM ab

中国和瑞典：各10名献血员 IgG成分---亲和层析

3 Ea、 Eb
3, 4 IgG2、IgG4
治疗个体化 T细胞调控
Cui Z, et al. Kidney Int 2006;69:894-9. Yang R, et al. J Am Soc Nephrol 2007;18(4):1338-43. Cui Z, et al. Kidney Int 2007;72(11):1403-8. Zhao J & Cui Z, et al. Kidney Int. 2009;76:1108-15. Cui Z, et al. Kidney Int 2010;78(6):590-7. 10 . 2013;8(1):51-8. Chen JL & Hu SY, et al. Clin J Am Soc Nephrol
0.1469 0.1544 0.0008347 0.1444 0.1494
OR
4.549 3.336 30.69 0.2885 0.3911
P_val
5.658E-28 2.032E-17 6.987E-7 8.575E-6 1.611E-4
Association of a novel HLA SNP(P<1.9E-4)
Distribution
MHC & disease:

MS、RA、IDDM、 SLE et al.
17
MHC II dominant protection
No gene dosage effect
Dominantly protective alleles DR1 and DR7
–HLA-DRB1*01:01 generates 3136-146 specific regulatory T cells. –HLA-DRB1*15:01 generates 3136-146 specific effector T cell precursors. –In HLA-DRB1*15:01x01:01 mice, 3136-146 specific effector T cell precursors are dominantly suppressed by 3136-146 specific regulatory T cells
LOD>3:Confirmed linkage. LOD<-2: No linkage. LOD=0: the possibility is equal Unpublished data 22
抗GBM病的科学问题
• 病因
– 易感性 – 诱发因素：环境？ – 病因
• 表型差异
病因 遗传易 感背景 诱发因素？
DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602-DPB1*0201 0.084 DRB1*0901-DQA1*0302-DQB1*0303-DPB1*0501 0.0041
Unpublished data 21
21
Linkage analysis among the significant alleles
Association of HLA alleles (4 digits, P<3.55E-4)
Allele
DRB1*1501 DQB1*0602 DQA1*0502 DQB1*0303 DRB1*0901
Case_fre
0.4384 0.3840 0.025547 0.0471 0.06522
Control_fre
5
抗GBM病的科学问题
• 病因 • 表型差异
病因 遗传易 感背景 诱发因素？ 自身 免疫
T细胞 3(IV)NC1 B细胞 免疫耐受？
表型？
6
6
抗GBM病的科学问题
• 病因 • 表型差异
• 肾受累轻重 • 1/3合并ANCA • 少数合并MN
病因 遗传易 感背景 诱发因素？ 自身 免疫
T细胞 3(IV)NC1 B细胞 免疫耐受？
NATURE REVIEWS | NEPHROLOGY
Cui Z, Zhao MH. Nat Rev Nephrol. 2011 Dec;7:697-706.
抗GBM病的科学问题
• 病因 • 表型差异
• 肾受累轻重 • 1/3合并ANCA • 少数合并MN
病因 遗传易 感背景 诱发因素？ 自身 免疫
– 国际上最大的临床资源库 – 治疗依赖血浆置换：昂贵，但多为时已晚
Cui Z, Zhao MH. Nat Rev Nephrol. 2011 Dec 7:697-706
3
抗GBM病是典型的自身免疫病
• 靶抗原
– 3(IV)NC1 （肺、肾）
• Epitope
– Ea和Eb---构象性
Saus J, et al. J Biol Chem 1988;15;263:13374-80 Salant DJ. N Engl J Med 2010;363;4:381-391
Extended haplotypes among HLA-DRB1, DQA1 ,DQB1,DPB1 in anti-GBM disease
Extended haplotype DRB1*1501-DQB1*0602 DRB1*1501-DRB1*0601 DRB1*0901-DQB1*0303 DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 DRB1*0901-DQA1*0302-DQB1*0303