冷冻干燥 过程的 冻结方 干燥 影响 法和速 条件 率
不同冻结方法产生不同 效果。预冻温度低， 冰核形成快，冰晶小， 比表面积大，聚集减 少。反之，较高预冻 温度下，较长的冻结 过程，冰晶生长变大， 容易聚集。
脂质体的性质
膜材组成 脂质体荷电性质 脂质体粒径
影响冻干制剂的因素
冻干品复水化 过程
冻干品复水化时，大量的水透过脂质双层， 可引起药物的渗漏。冻干脂质体复水化时，振动 或搅拌的强度、溶媒种类等也可影响水化脂质体 的粒径及药物保留率通过优化复水化条件可改善 水化脂质体的粒径和包封率。
大学 学报,2001,6(6):38-39. [4]姚静,张自强.药物冻干制剂技术的设计及应用[M].北京中国医药科技 出版社, 2007,2(3)12.
[5]ReinerV, Giarratana N. Monti N C, et al. Rapidfilm: An innovative harmac euticalform designed to improve patient compliance [J]. Int harm ,2010,393 (1/2):55-60. [6]Rahman Z ,Zidan A S ,Khan M A .Risperidone solid dispersion for orally disiNtegrating tablet :Its formulation design and non-destructive methods of evaluaion[J].Int J Pharm ,2010,400(1/2):49-58. [7]Patil V V ,Dandekar P P, Patravale V B, et al.Freezedrying:potential for powdered nanoparticulate product [J].Drying Technol ,2010,28(50):624-635. [8]史伟勤.新一代实验型真空冷冻干燥机的开发[J].干燥技术与设备, 2008,6(1): 17-18. [9]殷杰.新型液氮真空冷冻干燥机的组成及特点[J].中国制药装备,2008,8(5):34 35. [10]李艳萍.冻干技术研究进展[J].微生物学免疫学进展,2006,3(16):14-16.
从此，冻干技术迅速兴起!!!
冷冻干燥法的定义是什么？
冷冻干燥（freeze drying lyophilization）
是指先将湿物料冻结到其晶点温度以下，使 水分变成固态的冰，在低温减压条件下利用水的 升华性能，使物料低温脱水而达到干燥目的的一 种干燥方法。因为利用升华达到去水的目的，因 此又称为升华干燥（sublimation）。
[2] Vncourt V, Nguyen L , Chaumeil J C, et al. Freeze-drying of ATP entrapped inonic , low lipid liposomes[J]. Cryobiology 2010,60(3):262-270. [3]任迪峰,毛志怀,和丽.真空冷冻干燥在中草药加工中的应用[J].中国农业
氨基酸做保护剂对冻干技术的影响
非糖物质做保护剂 氨基酸
氨基酸可以作为冻干制剂的保护剂。与海藻糖相 似，使用后能阻止脂质体聚集和药物的渗漏。最重要 的是：以非糖类物质作为冻干保护剂，将为糖尿病患 者使用此类制剂提供可能。常用的氨基酸类蛋白质保 护剂有脯氨酸、色氨酸、谷氨酸钠、精氨酸、肌氨酸 、苯丙氨酸等 。
冻干保护剂：醇类
甘露醇
研究表明：甘露醇为保护剂时，冻干效果较好，且甘 露醇用量越大，冻干后的再分散性越好；而合用甘氨 酸可有效缩短冻干时间，制剂的外观和重分散性能均 保持完好。
山梨醇
研究表明：山梨醇对脂质体的冻干保护作用，但比二糖差， 冻干品均有明显的聚集现象。所以单独用时，需谨慎。
冻干保护剂：表面活性剂类
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贮存条件的 影响
在贮存已冻干样品时，相对湿度是影响其吸 湿性和其它理化性质的重要因素。当相对湿度 较低时，已冻干样品的稳定性会较好。贮存温 度对已冻干样品的稳定性也有重要影响。
部分参考文献
[1]陈永法,龚明涛,张钧寿等.紫杉醇冻干纳米乳的制备及理化性质[J].中 国天然药物,2005,3(4):235-237.
聚乙烯吡咯酮 聚乙烯醇
PVP
PVA
PVP是一种多聚体,它对生物体或 生物大分子具有非特异性保护作 用;同时它也是一种非渗透性保 护剂,在细胞冻干保存中常与糖 类一起,主要通过与糖类间的氢 键作用和改变糖类的玻璃化温度 发挥作用,不同浓度和不同分子 量的PVP的作用不一样。
PVA是在冻干中常用的一种稳定 剂。它可以使纳米粒子的粒径 和多分散系数在冻干前后不发 生变化。PVA的分子碎片可以与 纳米粒子表面结合，且在多次 洗涤中也很难脱落，而这些包 裹在粒子表面的聚合物层既可 以稳定纳米粒，又可以提高后 者在冷冻过程中的稳定性。
冷冻干燥过程的影响
冻结方法和速率 预冻时间
干燥条件
预冻时间对脂质体稳定性 的影响与预冻温度有关。在－ 20～0℃间预冻时，药物渗漏 随预冻时间的延长而增加，但 在－45℃预冻时，药物的渗漏 几乎不随时间而改变。
预冻时间
初步干燥过程中的 温度和压力对复水后脂 质体的粒径分布和药物 保留率有较大影响。冻 干条件不同，所得冻干 品的含水量、密度、总 表面积及物理形态等性 质也不同。
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药物制剂的冷冻干燥 技术及相关影响因素
指导老师：陈蓓
内容提要
冷冻干燥技术的历史，概念
冷冻干燥技术在药物制剂中的作用
影响冻干制剂质量的因素
结论及其发展方向
冷冻干燥技术的历史
1911年，随着真空泵和制冷剂的出现，有人将其两者结 合，用于生物脱水，初次提出了冷冻干燥技术的概念。 1919年，Shackell试验用此法保存细菌、病毒和血清， 取得了理想的效果，此法得到实际的了应用， 第二次世界大战期间，需要大量的人体血浆和抗生 素，开始出现了大型的冻干设备，以解决药品的稳定性及运 输问题。
冻干保护剂：糖类
以下为常见的糖类代表保护剂:
以葡萄糖为例，葡萄糖在脂质体冻干 中是一种较好的保护剂，但若单独使 用，冻干产品的药物渗漏往往比较严 重。
单糖
单糖

二糖
常用的有海藻糖、麦芽糖、乳糖。若在 冻干前分别在脂质体的内、外水相中加 入，则冻干品复水后药物的保留率较高。
二糖
寡聚糖
寡聚糖
单用时会引起一定程度的脂质体聚集 和融合。所以一般都会选择与其他保 护剂合用。
影响冻干制品质量的因素
处方因素 （主要因素） 贮存条件 冷冻干燥 过程
因素
冻干品复水 化过程
处方组成的影响（主要为冻干保护剂）
冻干保护剂种类 代表药物
单糖（葡萄糖），多糖（海藻糖） 糖类 ，寡糖糖 醇类 甘露醇，山梨醇等 氨基酸 赖氨酸，甘氨酸 表面活性剂 聚乙烯吡咯酮，聚乙烯醇 蛋白质 血清白蛋白 多种保护剂合用 果聚糖或羟乙基淀粉与葡萄糖合用