17
18
生产工艺
对硝基苯乙酮的制备
对硝基乙苯
对硝基苯乙酮
对硝基苯甲酸
19
生产工艺
工艺
1）将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及 乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），逐渐升温 至150℃以激发反应，在135℃进行反应。当反应 生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一 定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。 2）根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝 基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥，便得 对硝基苯乙酮。
29
生产工艺
4）对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 的制备
原理
对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮
对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
30
生产工艺
工 艺
• 1）将甲醇加入反应罐内，升温28℃~33℃， 加入甲醛溶液，随后加入对硝基-α-乙酰胺 基苯乙酮 及碳酸氢钠，测pH应为7.5。温度 逐渐上升确认针状结晶全部消失，即为反应 终点。 • 2）反应完毕，降温至0℃~5℃，离心、过滤， 干燥得到对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙 酮
36
生产工艺
3）氯霉素的制备
原理
右旋“氨基醇”
氯霉素
37
生产工艺
工 艺
• 将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸 甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇” ， 于 65℃左右反应1h。加入活性炭脱色，过滤， 在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析 出。冷至15℃过滤，洗涤、干燥，得到氯霉 素成品。
38
作业：
贮槽
7
训练：氯霉素的生产
1.概述 最早发现于1947年，是人类认识的第一个含 硝基的天然化合物。 熔点149~153℃，微溶于水，易溶于甲醇、乙 醇等有机溶剂。
8
2.合成路线及其选择（了解）
N-【α-（羟基甲基）-β-羟基-对硝基苯乙基】-2，2-二氯乙酰胺
9
（1）可能合成路线
a.原料的结构为苯丙基 b.原料的结构为苯乙基结构 侧链上引入一个碳原子后，引入其它官能团；
复习 • 1.医药的定义
• 2.中药的主要类别及主要活性成分（生物碱、有 机酸等）
• 3.常用的中药提取方法（化学处理、浸取等）
1
§8.2 医药中间体和药物合成工艺
• 医药中间体：一些用于药品合成工艺过程中的一些化工 原料或化工产品。 • 基本化工原料---中间体---原料药---制剂（成药） 属于多段工艺中间的，经过一定工艺处理的粗产物，也 就是还属于工业材料，不是最终产品。
工 艺
• • • • • ①异丙醇铝的制备； ②缩合反应，形成六元环过度态； ③还原反应，把羰基还原成仲醇基； ④水解，把乙酰基除去； ⑤氨基游离 。
34
生产工艺
2）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基1,3-丙“氨基醇”
左旋“氨基醇”
35
生产工艺
工 艺
• 1）将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇” 加 入拆分罐内，升温至 50℃~55℃，加入活性炭脱色， 过滤。投入“氨基醇”消旋体，在压力2.1×104Pa （ 160mmHg ）以下搅拌加热 ，升温至全溶（约在 60℃~65℃），保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温 析出，冷至35℃，冷却，过滤，母液变为左旋。 • 2 ）将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入 “氨基醇”消旋体，操作同上 。
• 医药中间体为医药的主要活性成分，大致等同于半成品，
从市场概念来说就是这种东西还不适用于零售包装，
同时也没有获得上市许可，不能用于终端用途，只能在 企业之间作为原材料收买。
2
•
【临床治疗】
• 镇痛、解热:该药对钝痛的作用，优于对锐痛的作用。 故该药可缓解轻度或中度的钝疼痛，如头痛、牙痛、 神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流感等退热。 • 消炎、抗风湿:治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、 减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降. • 关节炎:除风湿性关节炎外， 本品也用于治疗类风湿性 关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。 • 抗血栓:本品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成， 临床可用于预防暂时性脑缺血发作等。 • 皮肤粘膜淋巴结综合症(川崎病) ：减少炎症反应和预防 血管内血栓的形成 • 预防消化道肿瘤：长期规律的使用此药可以大大降低 3 胃肠道肿瘤的发生率。
25
生产工艺
2）对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备
原理
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐
六次甲基四胺 对硝基-α-溴代苯乙酮
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐
26
生产工艺
工 艺
• 1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干 燥的六次甲基四胺，用冰盐水冷至5℃~15℃， 33℃~38℃反应1h，然后测定反应终点。 2）加入盐酸搪玻璃罐内，降温至7℃~9℃加入对 硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 。当转变为 颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。 3）加入甲醇和乙醇，搅拌升温，在32℃~34℃反 应4h。再加入适量水搅拌冷，至-3℃，离心分离， 得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐。
• 对硝基乙苯： • 先加入乙苯，在28℃滴加混酸，加毕，升温至 40℃~45℃，继续保温 1h ，使反应完全。 • 然后冷却至20℃，静置分层。用水洗去残留酸，用碱洗 去酚类，最后用水洗去残留碱液。 • 连续减压分馏压力为5.3×103Pa以下，在塔顶馏出邻硝 基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精 制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故 精馏得到的对硝基乙苯尚含有6％左右的间位体。
10
c.原料基本结构为苯甲基结构 侧链上引入两个碳原子后，化学反应引入其它 官能团；
d.原料的基本结构为苯环
侧链上引入三个碳原子后，引入其它官能团。
11
（2）对硝基苯乙酮法
中国目前生产氯霉素采用的路线。
以乙苯为原料，经硝化、氧化、溴化、氨解、 还原、二氯乙酰化等反应制备氯霉素。
12
a.原理
13
14
b.工艺流程
生产工艺
对硝基乙苯的制备
乙苯
对硝基乙苯
邻硝基乙苯
间硝基乙苯
15
生产工艺 工艺 • 混酸的制备： • 先加入92％以上的硫酸，在搅拌及冷却下， 以细流加入水，控制温度在40℃～45℃之 间。加毕，降温至35℃，继续加入96％的 硝酸，温度不超过40℃。加毕，冷至20℃。
16
生产工艺
原理
对硝基苯乙酮
对硝基-α-溴代苯乙酮
23
生产工艺
反应历程
烯醇化
24
生产工艺
工 艺
将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加 入少量的溴（约占全量的2%~3%）。保持反 应温度在26℃~28℃，逐渐将其余的溴加入。 溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至 35℃~37℃，静置0.5h后，将澄清的反应液 送至下一步成盐反应 。
31
生产工艺
3 氯霉素的生产工艺原理及其过程
• 1）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙 二醇的制备 • 2）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙 二醇的拆分 • 3）氯霉素的制备
32
生产工艺
1）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨 基-1,3-丙二醇的制备
原理
33
生产工艺
27
生产工艺
3）对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备
原理
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐
对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮
28
生产工艺
工 艺
• 1）加入母液，冷至0℃~3℃，加入对硝基α-氨基苯乙酮盐酸盐 ，加入乙酸酐，先 慢后快地加入38%~40%的乙酸钠溶液。在 18℃~22℃反应1h测定反应终点。 • 2）反应液冷至10℃~13℃析出结晶，过滤， 先以1%~1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH 7。
39
•阿司匹林是常用的化学合成药物，根据所学知识，回答 下列问题
•（1）阿司匹林的化学结构式；
•（2）工业上以水杨酸和酸酐为原料合成阿司匹 林的化学反应方程式； •（3）反应物料配比中，何种物质过量，过量的 原因是什么？ •（4）能否用酸来代替酸酐作为酰基化试剂，并 说明原因？ •（5）说明主要副产物的来源及分离原理。
5
3.合成工艺的确定
作用？
粗品移入锥形瓶 25 mL饱和碳酸氢钠 搅拌至无气体产生，抽滤 5-10 mL冰水洗两次
作用？
滤液
作用？
搅拌下倾入10 mL水+ 5 mL浓盐酸中 冷却使析出完全，抽滤，少量冰水洗 烘干，测熔点
作用？
作用？
6
离心机
酰化锅
气流干燥器
加料器
旋 风 分 离 器 加热器 鼓风机
任务项目：制备阿司匹林 1.性能介绍
又名乙酰水杨酸，英文名AspirinEntericMicroencapsulatedCapsules 。
4
2.原料及 合成方法选择
COOH OH H+ COOH + OC O CH3 CH3COOH
+
(CH3CO)2O
如何实现阿司匹林的纯化， 纯化过程中所用的原理是什么？
20
21
生产工艺
2 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙
酮的生产工艺原理及其过程
• • • • 1）对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 2）对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 3）对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备 4）对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的 制备
22
生产工艺
1）对硝基-α-溴代苯乙酮的制备