喷雾速度 锅速度 喷枪距离 温度 雾化压力 操作者 温度/湿度 操作者 培训 重新干燥 时间 粉碎 温度 相对湿 度 气流 振荡周期 重新压片 主压片 进料速度 压片速度 冲填深度 工具 料斗 水 黏合 温度 喷雾速度 雾化方式 压力 出料 切断速度 混合速度 筛规格 孔径 过筛速度
温度
干燥
粉碎
其它
严 发 可 风 重 生 发 险 度 可 现 等 能 性 级 性
事故分析树（FTA）介绍
• FTA工具是找出产品和工艺的功能性失效（故障） 的一种方法 • 这个工具每次只能评价一个系统（或子系统）失 效 • 但是能通过确定因果链将多种失效原因结合起来 • 其结果以失效模式树的形式表达出来 • 在判断图的每个层次上，失效模式的组合都可以 用逻辑运算符（AND、OR等）描述 • FTA用于建立起通向失效根本原因的路径 • 判断图分析对于评价某一特定的问题如何受到多 种因素的影响是一个有效的工具
• 监管的资源配备 • 企业的认证过程的精心准备，受检时的状态与实 际的管理状态会存在一定的差异
风险管理在药品GMP认证管理中 的应用
• 认证跟踪检查
– 监督和促进企业保持良好的质量管理水平
• 如何更精准的选取检查对象 • 在检查过程中如何能够快速、准确地找到检查切入 点
• 风险管理为我们提供了一种解决问题的思 路
发生的可 很少发生 能性 可发现性 通过一个或多个
有效地检测手段 （系统），或者 在后续的控制程
零星发生
通过一个控制 手段（或者检 测系统）可以 被发现，但不
经常发生
缺乏系统的检 测手段，但仍 旧有可能会被 偶然发现，或
定量分级（RPN）
• 用数值范围表示高、中、低等级的风险
– 严重程度:评估可能的事件结果对于患者造成影 响的程度，10为最严重，1为没有影响； – 事件发生的频率（可能性）：记录失败事件多 长时间发生一次以及发生的几率。 如果为10， 则表示几乎肯定要发生，1则表示事件发生的 几率极低。 – 可发现性：检测等级是评估所提出的工艺控制 检测失效模式的几率，列为10表示不能检测， 1表示已经通过目前工艺控制的缺陷检测。
– 系统地利用信息确认潜在的危害来源
• 利用一些简单的管理工具进行分析 • 需要对研究的对象足够的熟悉——可以借助一个团 队来完成
分析过程中常用的一些简单的管理工 具：过程图
配料
Scale
空气
过筛 混合 整粒 过筛
Air
沸螣 床干燥 器
终混
压片
包装 包衣
8
质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）
包衣
风险降低
风险接受
事故树示例
顶事件T x1 M1 G1 X2
M2 G2
M3 G3 M6 G6 x6 x8
M4 G4 x4 x5 x6
M5 G5 x7
x3
危害分析和关键控制点（HACCP） 介绍
• 危害分析和关键控制点（Hazard Analysis and Critical Control Point，HACCP）是 ICH Q9中推荐的一个系统的保证产品质量 可靠性和安全性的主动预防性方法 • HACCP是结构化的方法，它使用技术和科 学原理去分析、评估、预防和控制风险或 是由于产品的设计、开发、生产和使用所 产生危害的后果
• 例如，药监与业界、业界与患者、公司内部、行业 内部或药监系统内部等 • 沟通的信息一般包括质量风险的存在性、性质、形 式、概率、严重性、可接受性、控制、处理、可检 测性及其他有关方面，并非每个风险接受都要进行 风险沟通 • 在行业和药监系统之间，可能通过现有的规章或指 南来进行质量风险管理沟通
启动风险管理过程 风险识别 风 险 评 估 风 险 沟 通
– 定量系统RPN （risk priority number）
• 用数值范围表示高、中、低等级的风险
定性系统RPR
P 危害发生的概率
S 危害影响的严重程 度
后果严重 非常重大的 GMP违 规 可能对患者造成危害 后果严重程度中等 严重GMP违规 可能对患者造成不良 影响 非严重后果 轻微GMP违规 对患者无不良影响
• 质量风险管理
– 是在整个产品生命周期中就药品的质量风险进 行评估、控制、交流和审核的系统过程
• 质量风险管理与质量体系相结合，是一项 指导科学性和实践性决策用以维护产品质 量的过程
风险管理如何开展
• 阶段1：识别出风险要素
– 确定要开展评估的对象
• 若为一个复杂的系统，可分解为几个相对简单的系 统进行逐级评估
• RPN=S×P×D
测量范围 1—10 严重性×发生的可能性× 可测性 RPN ≤70 71—99 ≥100 风险等级 低 中 高
风险控制
执行风险管理决定的措施 • 风险降低 • 风险接受
风险降低
• 风险超过了某个特定（可接受）水平
– 可能包括用于减缓伤害的严重性和可能性所采 取的行动 – 改善危险因素和质量风险可检测性的过程也可 能作为一个风险控制策略中的一部分。
FMEA分析流程
确定所要分析的产品、过程应达到 的功能、品质特性 召集相关人员，分析可能发生的失 效模式 分析失效发生时可能的影响，评估 影响的严重度（S） 分析失效发生的原因，评定其发生 率（P） 根据现有的控制手段和检测方法， 评估失效发生时的难检度（D） 对风险等级进行评定
根据风险等级确定应重点预防的潜 在失效模式 制定预防、改进措施，设立控制目 标，明确措施执行的责任人 跟踪验证所采取的措施的有效性
质量 Thank you！
风险管理
蔡侠
Standard
谢谢！
主要内容
• • • • 风险管理的基本概念 风险管理活动的开展 几种常用的风险管理工具介绍 风险管理在药品GMP认证管理中的应用
– 生产企业风险等级评定模型的建立 – 风险管理在技术审评中的应用 – 基于风险管理的认证现场检查模式 – 示例
• 通过实施风险降低措施，新的风险可能被 引入到系统中或者显著增加其它已经存在 的风险
– 在实施风险降低过程后，可能会适当地返回到 风险评估过程中对风险中任何可能的改变进行
风险接受
• 是一个接受剩余风险的主动决定 • 对于一些类型的伤害，甚至最好的质量风 险控制措施也未必能全部消除风险
– 但应应用了恰当的质量风险管理策略，并将质 量风险降低到了可接受的水平 – 这个可接受的水平与许多参数有关，视具体情 况具体判定
系统
HVAC
子系统 元素
风险 PS-D
无 菌 分 装 系 统
分装工艺
WFI QC
QA
高 中 低 高 中 低 高 中 低 高 中 低 高 中 低
风险管理在药品GMP认证管理中 的应用
• 目的：建立科学的检查管理模式和评估方 法
– 要对一个药品生产企业的质量管理体系进行较 为科学、全面的评估，仅仅依靠一次药品GMP 认证现场检查是远远不够的
FMEA应用分析流程
• FMEA是一组系列化的活动，包括：
– 找出产品、过程中潜在的失效模式； – 评估各失效模式可能造成的影响及其严重程度； – 分析失效发生的原因及其发生的可能性； – 评估失效发生时的难检度； – 根据风险顺序数综合分析，确定应重点预防、 控制的项目； – 制定预防、改进措施，明确措施实施的相关职 责； – 跟踪、验证
定义
• 伤害
– 对健康造成的危害，包括由产品质量（安全性、 有效性、质量）损失或可用性问题所导致的伤 害
• 生物性：细菌、霉菌、病毒、寄生虫…… • 化学性：清洁剂、杀菌剂、致敏物质、有毒金属、 包材成分溶出、交叉污染带来的…… • 物理性：杂质、性状…… • 品质：规格、装量、产品标识……
定义
分析
取样 方法
原料 工艺条件 效期P.S. LOD HPMC Hydroxyl 干燥失重 Methoxyl P.S. 乳糖包衣 Sylo id
片子硬度
设施因素
• 片剂硬度因果 关系图
压片
终点
其它
起始物料
动力 时间
制粒
9
阶段 2: 风险评价
风险及可测性的相关性
High risk 低可测性
Low detectability 高风险
经验总结、成果交流
FMEA分析记录表格
产品/ 过程 功能/ 品质 特性 要求 潜 在 失 效 模 式 可 能 影 响 效 应 严 失 重 效 性 模 式 的 可 能 原 因 发 生 可 能 性 现 有 控 制/ 检 测 手 段 可 发 现 性 风 险 等 级 风 险 认 可 建 议 措 施 采取措施后 的等级
FTA编制程序及分析程序
熟悉系统 调查事故 确定顶上事件
画出流程图和布置图 在过去事故实例、有关事故统计基础上，尽量广泛地调查所 能预想到的事故 确定我们所要分析的对象事件
确定目标
调查原因事件
画出事故树
定性分析
从顶上事件起进行演绎分析，一级一级地找出所有直接原因事 件，直到所要分析的深度，按照其逻辑关系，画出事故树 根据事故树结构进行化简，求出最小割集和最小径集，确定各 基本事件的结构重要度排序
风险= 可能性 X 严重性
R=P X S
Low risk 高可测性 High detectability 低风险
基于可能性、严重性&可测性 （PSD） 评估风险水平
• 风险=可能性×严重性×可测性
– 定性系统RPR（risk priority ranking）
• 定性方式 • 采用高、中、低描述 • 综合的描述性评价，带有些直觉因素
高 中 低
中 低 低
高
高
中
低
高
中
(F)
低
中
高
危害严重性(S)
定性风险优先等级
低 风险类别 等级 非严重后果 严重性 中 高