述评文章编号：1005-2208（2016）06-0599-04DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2016.06.03精准医学和大数据时代对肝癌临床研究的认识沈锋，程张军【摘要】肝细胞癌（HCC）是严重危害我国人民身体健康的重大恶性疾病。
为提高疗效和改善预后，需要以精准医学为理念、以大数据为支撑，更加全面深入地认识HCC的分子本质，揭示HCC的驱动基因和分子，实现HCC的精准诊断和分子分型，全面评价现有的治疗方案，推动制定新的分期方案和临床实践指南，探索出适合国人特点的HCC规范化、个体化综合治疗新策略。
【关键词】精准医学；大数据；肝细胞癌；临床研究中图分类号：R6文献标志码：CClinical research for hepatocellular carcinoma：opportunities and challenges in the age of precision medicine and big data SHEN Feng，CHENG Zhang-jun. Department of Hepatic Surgery，the Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital，the Second Military Medical University，Shanghai200438，ChinaCorresponding author：SHEN Feng，E-mail：shenfengehbh@ Abstract Hepatocellular carcinoma(HCC)is one of the most common malignancy in China.In the age of precision medicine and big data，to improve the treatment and prognosis of HCC，the clinical research must aim to reveal the molecular nature of HCC，characterize drive genes involved in the carcinogenesis of HCC，and achieve precise diagnosis and molecular subtyping of HCC.Further more，the present treatment protocols for HCC should be evaluated fully and staging system as well as clinical practice guideline should be updated to develop new standardized，individualized and comprehensive therapy strategies for HCC patients in China. Keywords precision medicine;big data;hepatocelluar carcinoma;clinical research肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是严重危害我国人民身体健康的重大恶性疾病，每年新发例数和死亡例数均占全球的50%以上［1］。
近20年来，尽管HCC的总体诊疗水平明显提高，但病人总体存活率的改善却不尽人意。
究其原因，早期诊断困难、复发和转移以及肿瘤异质性等是阻碍预后进一步提高的瓶颈。
随着人类基因组的初步解读和大数据分析工具的出现，精准医学的理念应运而生。
按照美国国家卫生研究院（NIH）的解释［2］，精准医学是考虑到每个人遗传背景、环境因素和生活方式等个体化差异的新兴医疗方式，其实质是通过全面认识疾病的本质实现“量体裁衣”式的个体化医疗；精髓在于合适的时间给予合适的治疗并实现数据共享和治疗个体化；要义在于对罹患风险的精准预测、对疾病的精准诊断和分类、及时精准的治疗、对疗效和预后的精准评估和预测。
精准医学理念的提出，对我国HCC的防控提出了更高的要求，也为我国未来肝癌的临床研究指明了目标和方向。
1HCC的精准预防迄今为止，人们对于HCC发生的遗传学背景以及触发“炎-癌”转换的始动因素知之甚少。
因此，如何有效地预防HCC仍然是困扰肝脏外科医生的一大难题。
目前，已知的HCC主要流行病学危险因素包括乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、肝硬化、黄曲霉素暴露、老年、男性等，对此类易感人群的筛查主要依赖B超检查以及甲胎蛋白（AFP）、AFP-L3、异常凝血酶原(DCP)、高尔基体糖蛋白73（GP73）等血清标记物的监测等，但对于导致HCC发生的内在遗传学背景则缺乏了解，因而无法做到真正意义上的预防。
新近的一项研究利用全基因组测序技术发现，HBV相关性HCC病人中Wnt/β-catenin和JAK/STAT信号通路存在高频突变，可能是发生HCC的重要驱动因素［3］，但要想达到BRCA1/2基因突变那样之于乳腺癌易感人群的早期预警作用［4］，仍需要广泛而深入的研究。
实际上，肿瘤的发生和发展是一个多基 本文摘自实用中医药杂志因、多因素、多步骤的复杂过程，这就需要我们对可能导致HCC 发生的每一个环节包括分子诱因、易感因素、环境因素、生活方式以及个体的精神心理状态等进行综合考量和个性化评估，进而对不同个体的HCC 罹患风险进行精准的预测。
目前，还没有针对HCC 高危人群进行有效早期预警和早期诊断的系统方案。
未来，利用基因组学、转录组学、蛋白组学或代谢组学等组学技术，通过大样本临床验证，绘制出HCC 的基因组图谱，将使我们更加深入地了解HCC 的本质。
结合大数据的分析方法，鉴定出有效的HCC 发病驱动基因和分子，揭示HCC 发生发展过程中的重要分子事件，筛选出潜在的治疗靶标，对具有家族史、HBV 感染、高发地区生活史等易感人群进行筛查，从而及时地制定相关的干预措施，并开发出有效的预防药物，阻断HCC 发生和发展的进程。
2HCC 的精准诊断和分型HCC 治疗方法的精确选择有赖于HCC 的精准诊断，尤其是结合了分子分型、环境和生活方式等个体因素的诊断信息。
随着医学影像学技术的发展，利用超声、CT、MRI 等检查，结合AFP 等分子标记物检测，必要时辅以细针穿刺细胞学检查，现阶段对HCC 的临床诊断并不困难。
然而，不同个体的HCC 具有不同的遗传背景、病理类型、分化状态和基因表达谱，即使是同一个体HCC 内部也存在不同生物学行为的细胞亚群。
这种高度异质性决定了不同个体HCC 生物学行为和对同一治疗的反应性的差异，进一步造成了预后的不同。
不仅如此，笔者单位通过对1996—2010年前来就诊的近5000例HCC 病人的临床资料进行回顾性研究发现，我国HCC 的分布具有明显的地域特征，东部沿海地区明显高发且预后较差，提示除上述因素外，环境因素及生活方式的不同也会影响HCC 的预后。
因而对所有临床分期相同的HCC 进行“一刀切”式的治疗和监测策略将难以收到令人满意的疗效。
新形势下，需要建立系统的HCC 分子分型，同时根据分子分型制定个性化治疗方案，避免无效治疗。
美国癌症基因组图谱（TCGA ）项目组对295例胃癌病人的生物样本进行基因芯片、全外显子组测序和microRNA 测序等，通过对所获得的生物信息学的数据进行聚类分析，根据不同的分子特征将胃癌分为包括EB 病毒（EBV ）感染型、基因组稳定（GS ）型、微卫星不稳定（MSI ）型和染色体不稳定（CIN ）型等4个亚型［5］。
这些亚型表现出显著差异的基因组特征，加深了人们对胃癌分子基础的认识，结合其相应的组织病理学特征，将有助于指导靶向药物的研发和针对这些特定胃癌亚型进行个体化治疗。
该项研究对HCC 的精准诊断和分型具有良好的启示作用。
为达到个体化医疗的目标，今后必须通过结合临床分型、组织病理学分型和分子分型，结合病人的病因学、环境因素及生活方式等大数据，对HCC 进行更为精准的诊断和分型，将有助于精确选择合适的治疗决策，提高个体化靶向治疗的反应性和降低耐药性。
3HCC 的精准治疗现阶段，HCC 的治疗手段主要依靠外科手术如肝移植和肝切除等，辅以消融、经导管动脉化疗栓塞（TACE ）、放化疗以及生物治疗等综合治疗。
临床用来指导肝癌治疗的分期系统较多，如奥田邦雄（Okuda ）、意大利肿瘤计划（CLIP ）、巴塞罗纳（BCLC ）及TNM 分期等，这些分期系统对治疗方法的选择和预后预测具有一定的指导作用。
但每一种分期系统都有各自的优缺点，尚没有一种分期系统能综合考虑肿瘤部位、肿瘤生长速度、细胞形态、分化情况及病人的年龄、免疫状态及背景肝病等因素，从而不能做到对每一例病人精确分期。
这些都是影响治疗决策和HCC 预后的重要因素。
更为关键的是，上述分期指南系统都是基于各自国家和地区大样本人群随访的结果，考虑到我国大多数病人具有慢性乙型病毒性肝炎背景，且遗传背景、环境因素和生活方式也有所不同，故不能全盘套用。
以目前采用较为广泛的BCLC 分期为例，在中国的应用表明其仍有诸多亟待完善之处。
首先，BCLC 没有考虑肿瘤的位置，这是判断HCC 可切除性的基本要素，临床实践证明，即使肿瘤较大，若位置合适仍能保证R0切除而提高存活率；其次，BCLC 建议只对极早期或部分早期HCC 行肝切除，但笔者单位的资料显示，选择性地对某些中晚期HCC 病人行肝切除也有良好的存活率［6］；此外，BCLC 等指南没有考虑到序贯治疗及联合治疗策略，例如对于某些预计残肝体积不足的巨块型HCC，实施序贯TACE 及门静脉栓塞（PVE ），使健··600syzyaozz@实用中医药杂志投稿邮箱侧肝脏代偿性增生，达到肝切除的目的，提高了HCC切除率，取得了令人满意的疗效。
除手术治疗外，BCLC指南对于一些新的治疗方法也没有加入，比如研究显示90Y微球和125I粒子植入对某些难以切除的HCC也能起到较为理想的疗效。
上述分期系统的种种缺陷不一而足。
新形势下，当务之急是国内同道通力合作，通过多中心、大样本、长期随访研究获得的大数据，按照循证医学的要求，客观全面地评价治疗方案，尽快制定出中国自己的HCC分期系统和临床实践指南。
在此基础上，将个体化的分子生物学信息、流行病学危险因素与临床病理学因素相结合，进而探索出适合国人特点的规范化、个体化综合治疗新策略，实现对HCC的精准治疗。
4HCC预后的精准预测HCC的预后预测非常重要，它不仅影响医生的治疗决策，还影响病人的未来规划。