药物+溶剂 溶解+熔融的载体混合骤冷固化 小剂量液体药物，适合熔融法的载体材料均可 药物+载体+溶剂溶解(冷冻)喷雾干燥
6.双螺旋挤压法
药物 + 载体 研磨固体分散体
速释和缓释原理
1、速效原理
药物的分散状态：(1)分子状态分散 (2)胶体、无定型、微晶 药物溶出速度：分子状态分散>胶体、无定型>微晶 载体材料对药物溶出的促进作用 (1) 载体材料提高药物的可润湿性 可溶性载体PVP、PEG (2) 载体材料保证了药物的高度分散性 (3) 载体材料对药物有抑晶性 2、 缓释原理 疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放
溶剂－非溶剂法：
在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂（非溶 剂），引起相分离而将药物包裹成囊的方法。
改变温度法
不加凝聚剂，通过控制温度成囊， 但需使用稳定剂改善微囊的粘连
液中干燥法
干燥工艺（过程）：溶剂萃取和溶剂蒸发过程 操作法：连续、间歇干燥法和复乳干燥法
物理机械法
（五） 固体分散体的物象鉴定
1.溶解度及溶出速率； 2.热分析法； 3.X射线衍射法； 4.红外光谱法； 5.核磁共振法
环糊精包合技术
包合技术：将一种分子包嵌于另一分子的分子空
穴结构内，形成包合物（inclusion compound）的技术。 主分子——包合材料 包合物 客分子——药物
pH9.7
乳化剂
溶解液
O/W乳化剂
20%Na2SO4450ml
凝聚囊
冷却100C 30min
沉降囊
醋酸10ml 滤过
沉降囊 微囊
水洗
成囊条件
1）凝聚系统的组成
药物难溶于水， 2）浓度（较高宜胶凝）和温度（升高也不易胶凝） 也不要过分疏水
3）药物与凝聚相的性质 4）凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力 使凝聚囊易于分 散呈小球型 5）交联固化
复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或 CAP），海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯 胶 药物表面应能为囊材凝聚物所润湿。保持一 定的流动性，如控制温度或加水稀释等。
复乳包囊法
是一种水溶液的液滴分散于有机相中，形成乳 剂（W/O），此乳剂再与水相制成复乳 （W/O/W），此乳滴中的有机相经常压（或 减压）加热或透析除去，得到自由流动的干燥 粉末状微囊。
喷雾干燥法 可用于固态或液态药物（
喷雾凝结法 药物分散于熔融的材料中，
喷于冷气流中凝聚而成囊。 流化床包衣法 喷液以雾状沉积在粒子 表面被干燥形成薄膜而成微囊。 锅包衣法
最常用
多孔离心法 超临界流体法
化学法
界面缩聚法
分散相(水相)与连续相(有机相)的界面发生单体 的缩聚反应而成囊. 如乙二胺和碱与环乙烷/氯仿生成聚酰胺为囊材。
糖、甘露醇
PEG、枸橼 酸、糖类
熔融法
药物 载体 熔融 混匀 低共熔体 急剧冷却 固化
适于对热稳定的药物和载体如PEG、糖类
溶剂法
药物பைடு நூலகம்
载体 有机溶剂 溶解 蒸干 溶 剂 共沉淀物
适于对热不稳定的药物和载体如PVP、甘露醇等
3.溶剂-熔融法 4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法
5.研磨法
第十一章 药物制剂新技术
1、掌握固体分散技术，包合技术，微型包 囊技术的含义、特点和应用。 2、掌握纳米乳、亚纳米乳、纳米囊及纳米 球的制备技术 3、掌握脂质体的制备技术
概述
药物制剂新技术
包合技术既能提高药物的水溶性，又能增加药物稳定性 微囊技术，提高药物稳定性，减少复方配伍禁忌，延长 药物作用时间 固体分散技术 使药物具有高效、速效、长效或肠内作用。
NH
数目多于 ，明 COO 3
复凝聚法：药物+相反电荷的高分子材料+水+交联剂
明胶2.5%-5% +药物 阿拉伯胶2.5%-5%
混合
微囊
混悬液 o/w型乳状液
50-550C 醋酸 pH4.0-5.0
凝聚囊
冷却
稀释 甲醛， pH8-9
固化囊
水洗
微囊
K区 凝聚区 P区 两相分离区 H区 溶液区 A点 10%明胶 10%阿拉伯胶和 80%水区 说明凝聚除受pH、 还受浓度的限制
固体分散技术
类型
按分散状态分：
①低共熔混合物 ②固态溶液 ③共沉淀物
简单低共熔混合物:
药物+载体 熔融
骤冷
固化
药物以超结晶状 态分散于载体中 固体分散体， 溶出速率快4倍
如：20%氯霉素+80%尿素 固态溶液：
药物+载体
如:水杨酸+PEG4000,6000
药物以分子状态 分散于载体 药物溶液
环糊精衍生物
水溶性衍生物 甲基、葡萄糖基等 提高难溶性 药物的溶解和吸收。 疏水性衍生物 乙基适宜水溶性药物
包合过程与药物释放
形成过程与主分子和客分子的立体结构和二者 的极性 有机药物要符合下列条之一：原子数>5；稠环数
<5； MW＝100～400；熔点<250 ℃ 溶解度 <10g/L件
1.熔融法 载体加热熔融+药物混合骤冷固化固体分散体 适合熔点低不溶于有机溶剂的载体（多个晶核迅速形成） 2.溶剂法（共沉淀法） 载体 + 药物 + 有机溶媒 溶解 除去溶媒 共沉淀的固体分 散体 适合对热不稳定或挥发性药物。载体材料溶于水或多种有机 溶剂、熔点高、对热不稳定的） PVP、半乳
pH8-9：R- NH2+HCHO+NH2-R→R-NH2-NH-
R+H2O
中性
CH-NH(CH2)3 -CH＝NR+2H2O
R- NH2+OHC-(CH2)-CHO+NH2-R→RN＝
影响成囊的因素
凝聚剂的种类和pH：电解质中阴离子对胶凝起主要
作用其中枸橼酸﹥酒石酸﹥硫酸﹥醋酸﹥氯化物﹥ 硝酸﹥溴化物﹥碘化物；阳离子随电荷的增高而增 强；不同分子量的囊材用不同的pH。 药物的性质 药物与材料要有亲和力，
微囊的制备方法
相分离-凝聚法：单复凝聚法、溶剂--非溶剂法、改变温 度法、液中干燥法 物理机械法 喷雾干燥、喷雾凝结、流化床包衣、多孔 离心、超临界流体法 化学法 界面缩聚法和辐射交联法
微型包囊技术
单凝聚 1.在高分子材料溶液中加入凝聚剂以降低高分子的 溶解度而凝聚成囊 2.在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成 相分离法 新相析出，故称。 3.带相反电荷的两种高分子材料作为复合材料，交 复凝聚 联且与药物凝聚成囊 改变温度法 4.不加凝聚剂，通过控制温度成囊， 5.从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微 囊,亦称乳化-溶剂挥发法 液中干燥法 6.在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂（非溶 溶剂-非溶剂 剂），引起相分离而将药物包裹成囊的方法。
溶解度、稳定性、生物利用度提高，刺激 性、毒副作用降低
液体药物粉末化，不良气味被掩盖
释放速率可调节
包合材料
1.环糊精（CD）系淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环 糊精葡聚糖转位酶作用后形成的产物。环状中空圆筒型,两 端和外部为亲水性，筒内为疏水性。常见α 、β 、γ 三型。 β -CD最常用。 β-CD特点：分散好，易吸收；释药慢，副反应低；无蓄积， 无毒。
冷却
单凝聚法：药物+凝聚相+水
药物+ 3%-5%明胶
混悬液 o/w型乳状液 500C
调pH
微囊
凝聚囊
沉降囊
冷却 150C
稀醋酸调pH3.5-3.8 Na2SO4凝聚剂
稀释液
甲醛， NaOH调pH8-9
固化囊
水洗
微囊
CAP微囊
CAP40g+60℃水1600ml
10g油性药物+100ml液状石蜡
混悬液 10%NaOH 600C
药物 环糊精 包和物 衍射峰的变化 判断
2. 热分析法（常用方法） 差示扫描量热法（DSC） 差示热分析（ DTA ） ：试样发生某些物理或化学 变化时，放热或吸热。试样温度暂时升高或降低。
3. 薄层色谱法主要测定挥发油的包合物 挥发油
展 开
溶剂系统
斑点
挥发油包合物
展 开
溶剂系统
无斑点
4. 荧光、紫外分光光度、红外和核磁法 比较药物包合前后在吸收区的特征
共沉淀物:
适当比例混合
药物 + 载体 如:双缺失碳酯+PVP
1： 8
共沉淀无定形物 共沉淀物
固体分散体的类型因不同载体材料不同而不 同
联苯双酯+尿素 简单的低共融混合物 联苯双酯+PVP 无定形粉末共沉淀物 联苯双酯+PEG6000 分子和微晶分散
固体分散技术
四、 常用的固体分散技术
β-CD包合物的验证
内容：是否形成包合物，包合物是否稳定，溶 解性如何，包合率，回收率等。 方法： X射线衍射法、 热分析法、 红外光谱法 薄层色谱法、 核磁共振法 紫外分光光度法。 荧光光谱法 圆二色谱法 溶出速率法
包合物的验证方法
1. x–射线衍射法
固体分散体常用载体
水溶性: PEG类 使药物呈分子状态分散，阻止药物聚集 PVP类 较强的抑晶作用，易吸湿而析出药物结晶 表面活性剂类 载药大，抑晶。常用伯络沙姆-188，
可用于静脉
有机酸类 不适于对酸敏感的药物 糖类与醇类 难溶性：EC、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类、 脂质类 肠溶性：纤维素类、聚丙烯酸树脂类
新技术在中药药剂学应用