转录因子FOXO1对机体能量平衡的调节作用FoxO1 是FoxO 亚家族中发现最早的转录因子。
FoxO1通过中枢与外周对
机体的能量平衡具有调节的作用。
本文对转录因子FoxO1在脂肪代谢疾病中的作用机制进行综述。
标签：FoxO1；糖尿病；肿瘤；糖脂类代谢
FoxO转录因子是Forkhead蛋白大家族的一个亚群，从蠕虫到人均有表达。
在人类的4个同源基因中包括FoxOl、FoxO2、FoxO3a和FoxO4[1-2]。
FoxO家族的转录因子穿梭于细胞核内外，在机体细胞的增殖、凋亡、分化和抵抗氧化应激方面发挥重要作用[3]。
其中FoxOl因其在与能量平衡直接相关的下丘脑、胰岛β细胞、肝细胞、脂肪细胞、肌细胞和成骨细胞中广泛表达，处于各种调控能量代谢的信号通路的交汇处，近年来成为学界的研究热点。
下面简要介绍一下FoxO1在能量平衡方面的研究进展。
1 FoxO1调节能量稳态的中枢机制
肥胖是能量摄入和消耗失衡的结果。
能量摄入主要由食物摄入获得。
有研究表明，食物的摄入受下丘脑弓状核（arcuate nucleus，ARC）内的两个核团调节：包括刺鼠相关蛋白（agouti-related protein，AgRP）/神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）神经元和前阿黑皮素（proopiomelanocortin，POMC）神经元，这两个核团在能量稳态中发挥着非常重要的作用[4-5]。
胰岛素与其受体结合后，会激活一系列与信号转导相关的细胞内物质，其中IRS蛋白被活化的胰岛素受体磷酸化，进而激活INS/IRS/PI3K/Akt通路。
另一方面瘦素与其受体LeprB结合，通过JAK/STAT途径亦活化IRS/PI3K/Akt通路。
而FoxO1正是Akt下游的靶分子，可被Akt磷酸化而降低活性。
有研究观察到用腺病毒运载固有激活的FoxO1可使瘦素失能，进而增加鼠的食物摄入，导致肥胖。
2 FoxO1调节能量稳态的外周机制
2.1胰岛β细胞FoxO1对胰岛β细胞的调节表现为双向模式：一方面，在高糖状态或胰岛素抵抗时，其可通过抑制β细胞的增殖来减少胰岛β细胞数目，另一方面FoxO1可保护β细胞免受糖或脂肪负荷诱导的氧化应激损伤。
在调节β细胞发育和数目的众多因子中，胰十二指肠同源盒因子-1（pancreatic and duodenal homeobox factor-1 ，Pdx1）在胚胎发育时表达于所有的胰腺细胞，并在成年后限制性的表达于胰岛β细胞，它可调节数个β细胞相关基因的表达。
FoxO1可通过与转录因子FoxA2竞争Pdx1的启动子，下调Pdx1的表达。
2.2脂肪细胞脂肪细胞从3个方面调节能量稳态：①产生热量来维持体温；
②以甘油三酯形式储存过多的能量，在能量供给不足时动员脂类提供能量；③作
为内分泌器官分泌脂肪因子和细胞因子作用于脂肪细胞及下丘脑调节能量稳态。
而脂肪组织发挥这些功能的先决条件是脂肪细胞的正常分化和功能维持，而FoxO1通过与促进脂肪产生和储存的转录因子-过氧化物酶体增生物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）相互作用對此进行调节。
2.3肝细胞肝细胞是糖、脂代谢的主要部位。
FoxO1通过激活糖异生的两个关键的限速酶-磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的转录促进肝糖输出。
PEPCK和G6Pase的启动子上均含有胰岛素反应元件（IRE）位点，FoxO1与IRE结合，激活PEPCK和G6Pase，进而促进糖异生。
而胰岛素可通过激活信号转导通路（PI3K/Akt），使FoxO1磷酸化，导致其从细胞核内转移到细胞浆而失去转录活性，抑制了G6Pase及PEPCK的基因表达。
空腹情况下胰岛素分泌减少，FoxO1与胰岛素受体底物-2结合，激活G6Pase及PEPCK，促进糖异生过程，维持血糖的稳定。
对84例脂肪肝患者的研究进一步证实，肝脏脂肪沉积状态下FoxO1的表达明显增多，蛋白活性也明显增强，而且不易被磷酸化失活。
在这些患者中，FoxO1 mRNA及其蛋白水平随肝脏病理改变加重而明显增高，脂肪性肝炎患者比单纯性脂肪肝患者高3.7倍，比正常患者高6.3倍。
而且FoxO1mRNA水平与肝脏脂肪沉积程度和炎性反应呈正相关，与胰岛素增敏剂治疗呈负相关。
3 小结
综上所述，转录因子FoxO1对机体能量平衡具有调节作用，其对机体的调节作用是通过中枢和外周来实现的。
FoxO1通过PI3K/AKT信号通路能够聚集细胞内外的多重下游信号分子，调节细胞内外应激信号之间的平衡。
通过研究FoxO1 及其下游分子之间的关系，有助于我们利用FoxO1作为靶基因治疗与能量平衡相关的疾病。
关于FoxO1的研究是近年来研究的热点，但其具体作用机制还有待进一步研究。
因此，FoxO1可能会成为治疗脂肪代谢性疾病的新靶点。
参考文献：
[1]Brikenkamp KU，Coffer PJ.FoxO transcription factors as regulators of immune homeostasis：molecules to die for[J].J Immunol，2003，171（4）：1623-1629.
[2]Junger MA，Rintelen F，Stocker H.The Drosophila forkhead transcription factor FoxO mediates the reduction in cell number associated with reduced insulin signaling[J].J Biol，2003，2（3）：20.
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[4]Barsh GS，Schwartz MW.Genetic approaches to studying energy balance：
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