的突变携带者其患结直肠癌风险为 ８ 。
２ 低 外 显 率 基 因与 遗 传 性 结 直 肠 癌
１０ １ ０ ６ １３ ９密 码 子 。对 １ ６ 突 变进 行 分 析 结 果 表 明 ， 些 突 ７例 这 变 ９ 均 导 致 ＡＰ ８ Ｃ蛋 白产 物 的截 短 。
２ １ 生 物 转 化 基 因 机 体 的 代 谢 状 况 在 癌 症 的 进 展 中发 挥 重 ． 要 作 用 。 流行 病学 研 究 证 实 ， 境 因素 在 结 直 肠 癌 的 归 因 危 险 环 度 约 占 ５ ， ｏ 主要 与高 脂 肪 、 热 量 和低 纤 维 素 饮 食 有 关 。机 高
善 的肿 瘤 之 一 ＿ ］ 结 直 肠 癌 是 一 个 多 因 素 交 互 作 用 并 且 多 １ 。
阶段 发 生 、 展 的过 程 ， １ ３的结 直 肠 癌 具 有 明 确 的 遗 传 背 发 约 ／ 景 口 。绝 大 多数 结 直 肠 癌 的 发 生 遵 循 “ 癌 序 ” 阶 段 性 发 展 瘤 的
变 过 程 可 长 达 十 余 年 ， 此研 究 结 直 肠 癌 的 遗 传 易 感 性 为 其 早 因 期 诊 断 和 防 治 提 供 了 可 能 ， 易感 基 因 的 研 究 有 助 于 进 行 高 危 其 人 群 的筛 选 ＿ 。鉴 定 与 遗 传 易 感 有 关 的 突 变 对 进 一 步 弄 清 ２ 。
Ｌ ｎｈ综 合 征 不 仅 包 括 结 直 肠 癌 的 遗 传 易 感 性 升 高 ， 常 也 发 ｙｃ 常
生 其 他 器 官 的癌 症 。导 致 Ｌ ｎ ｈ 合 征 的 主 要 原 因是 错 配 ｙｃ 综 修 复 基 因 ＭＬ 、 Ｈ２Ｍ Ｓ Ｈ１ ＭＳ 、 Ｈ６和 Ｐ ２的 种 系 突 变 ， 有 错 ＭＳ 具 配 修 复 基 因种 系 突 变 的 携 带 者 患 结 直 肠 癌 的 外 显 率 为 ８ ， Ｏ 子 宫 内膜 癌 的外 显 率 ６ ， 他 部 位 癌 的 外 显 率 为 ２ ％ 口 。 Ｏ 其 Ｏ 目前 诊 断 Ｌ ｎ ｈ综 合 征 主 要 依 据 Ａｍｓｅｄ ｍ 标 准 ， ｙ ｃ ｙｃ ｔｒａ Ｌ ｎ ｈ综 合 征 所 导 致 的结 直 肠 癌 占结 直 肠 癌 的 比例 为 ５ 左 右 。 随 着 分 子 生 物 学 的 发 展 ， 年 来 先 后 证 实 有 以下 一 些 错 配 近 修 复 基 因 （ ＭＬ 、ｈ Ｈ３ ＭＳ 、ｈ Ｈ６ ＭＳ 、 ｈ Ｈ１ ＭＬ 、ｈ Ｈ２ ＭＳ 、ｈ Ｈ６ ｈ ＭＳ 、 Ｐ ２及 ｈ Ｘ １ 与 Ｌ ｎ ｈ综 合 征 的 发 生 有 关 ［ Ｐ １ ｈ Ｍｓ Ｅ Ｏ） ｙｃ ３ 。 与 Ｌ ｎ ｈ 合 征 相 关 的最 常 见 错 配 修 复 基 因 主 要 有 ＭＳ 、 ｙｃ 综 Ｈ２ ＭＬ Ｈ１及 ＭＳ ， Ｈ６ 占所 有 错 配 修 复 基 因 突 变 的 ８ 左 右 Ｈ 。 Ｏ １３ ＭＹＨ 基 因 新 近 发 现 Ｅ ｃｌｍｕＹ 切 除 修 复 基 因 的 人 ． ．ｏｉ ｔ
以 上 ， Ｄｕ ｅ 而 ｋ ｓＤ期 结 直 肠 癌 的 ５ 生 存 率 仅 为 ５ 年 ％左 右 。 。 。 。 基 因 在结 直 肠 癌 的易 感 性 及 结 直 肠 癌 的 发 生 、 展 中起 到 关键 发
作 用 ， 且 结 直 肠 癌 的 基 因发 病 机 制 在 所 有 肿 瘤 中是 研究 最 完 并
ＡＰ Ｃ蛋 白 的 主 要 作 用 是 与 Ｂ连 环 蛋 白和 Ｅ钙 黏 附 蛋 白相 互 作 用 而 细 胞 黏 附 及 细 胞 间 信 号 传 递 ， Ｂ 环 蛋 白 的 负 性 调 是 连
节 因 子 ［ 。ＡＰ ３ Ｃ基 因 的 突变 可 改 变 Ａ Ｃ蛋 白 与 Ｂ连 环 蛋 白 Ｐ 及 Ｅ钙 黏 附 蛋 白 之 间 的 平 衡 ， 致 细 胞 细 胞 、 胞 基 质 之 间 黏 导 细
关 键 词 ： 直肠 肿 瘤 ； 遗 传 易 感性 ； 基 因 突 变 结
Ｄ Ｉ １． ９ ９ ｊｉ ｎ １７ —１ ０ ２ １ 。 ７０ ９ Ｏ ：０ ３ ６ ／．ｓ ． ６ ３４ ３ ． ０ ２ ０ ． ２ ｓ
文献标识码 ： Ａ 的分 子 因 素 ］ 。
文章 编 号 ：６ ３４ ３ （０ ２ ０—８ ３０ １ ７—１ ０ ２ １ ）７０ ３—４
垦 堕 验匿堂 志２１ 年 ４ ０２ 月第 ３ 卷第 ７ ３ 期 Ｉ Ｌｂ ｄＡ ｒ ２１，ｏ３，ｏ ｎＪ ａ Ｍｅ，ｐｌ０２ １ ３ ． ｔ ｉ Ｖ． Ｎ ７
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８３ ・ ３
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综
述 ・
结 直肠 肿 瘤 遗 传 易感 性 的研 究 进展
易 珂 述 ， 综 高维 寅 审校 （ ． 都 军 区机 关 医院检 验科 ， 都 ６ ０ １ ；． 昌大学 附属 第二 医院 ， 昌 ３ ０ ０ ） １成 成 １０ １ ２ 南 南 ３ ０ ６
体 代 谢 酶将 机 体摄 入 的 外 来 物 质 活 化 或 转 化 ， 前 致 癌 物 转 变 将
为致 癌 物 而 发 挥 作 用 。 目前 研 究 较 多 与 结 直 肠 癌 易 感 性 相 关 的基 因 主 要 包 括 ： 胞 色 素 Ｐ ５ （ｙｏｈｏ ４ ０ Ｃ Ｐ 、 细 ４ ０ ｃｔｃｒｍｅＰ ５ ， Ｙ ） 谷 胱 甘 肽 转 移 酶 （ｌｔｔｉ ｅＳＴｒｎ ｆｒｓｓ Ｇ Ｔ ） Ｎ 乙 酰 基 ｇｕａｈｏ －－ ａ ｓｅａｅ， Ｓ ｓ 、 一 ｎ 转 移 酶 （ ａｅｙ ｔａｓｅａｅ ， Ｔｓ 和 亚 甲 基 四 氢 叶 酸 还 原 Ｎ—ｃｔｌ ｒｎｆｒｓｓ ＮＡ ）
过 程 ， 从 隐窝 细 胞 的 异 常增 生 到不 典 型 增 生 到 良性 的 腺 瘤 ， 即 再 到 原 位 癌 ， 后 发 展 为 进 展 期 癌 最 。整 个 过 程 涉 及 多 种 基 因 的参 与 ， 些 基 因 的参 与 多 数 情 况 下 遵 循 一 定 的 顺 序 ， 先 这 如 有 Ａ Ｃ基 因 （ｄｎ ｍａｏ ｓｐ ｌｐ ｓ ｏｉ 突 变 ， 有 Ｒ ｓ Ｐ ａｅ ｏ ｔｕ ｏｙ ｏｉ ｃｌ ｓ ）的 再 ａ 基 因家 族 成 员 的 突 变 ， 以 ｐ ３ 因 的 突 变［－３ 继 ５基 １２ 。结 直 肠 癌 的癌 ８１
同 源 基 因 ＭＹＨ 基 因 存 在 种 系 突 变 时 （ 合 子 或 复 合 型 杂 合 纯
子 ） 引 起 多 发 性 结 肠 息 肉病 及 结 肠 癌 易感 。 ＭＹＨ 基 因 是 一 可 个 碱 基 切 除 修 复 基 因 （ ａｅｅｃ ｉｎｒｐｉ， Ｅ ） 定 位 于 ｌ ３ ｂ ｓ ｘ ｉｏ ｅａｒＢ Ｒ ， ｓ ｐ５ 区 域 。 ＭＹＨ 基 因功 能 的丧 失 导 致 Ｇ ： ｃ和 Ｔ ｔ 的碱 基 颠 换 Ａ 发 生 率 明 显 增 加 。在 结 直 肠 癌 患 者 可 以 检 测 到 ＭＹＨ 基 因 的 无 义 突 变 及错 义 突 变 。 当 ＭＹＨ 基 因两 个 位 点 均 存 在 突 变 时 ， 其 外 显 率 （ 癌 率 ） 当 高 ，Ｏ 的 患 者 在 确 诊 为 ＭＡＰ时 即 患 患 相 ５％ 有结 直 肠 癌 ， 另 一 项 研 究 发 现 超 过 ７ 而 Ｏ岁 的 ＭＹＨ 双 位 点 突 变携 带 者 ８ ％患 癌 。 Ｓｅｅ 等 报 道 ， 有 １ ～ １０个 息 肉 的 患 Ｏ ｉｂｒ 具 ５ ０ 者 中 约 有 ３ ％就 具 有 ＭＹＨ 双 位 点 突 变 ；ａ ｓｎ报 道 １ １ Ｏ Ｓ ｍｐｏ １ 例 息 肉 数 目超 过 １ Ｏ个 的 息 肉 病 患 者 中 ，３ 的 患 者 具 有 ＭＹＨ ２ 双位 点 突 变 。 Ｅ ｈ ｌ 等 ＿ ｎ ｏｍ ４ 测 了 １０ ２结 直肠 癌 患 者 及 ４ ４ 检 ４ ２ 例无 癌对 照人 群 的 ＭＹＨ 基 因 突变 情 况 ， 现 ＭＹＨ 在 结 直 肠 发 癌 易 感性 的作 用 与 Ｆ ＡＰ相 当 。Ｆｅ ｃｍａ 检 测 年 龄 低 于 ５ ｉｓｈ ｎ等 ｉ ５ 岁结 直 肠 癌 患 者 发 现 ，． ％ 的 发 病 年 龄 提 前 的 结 直 肠 癌 患 者 ２８ 存 在 ＭＹＨ 的双 位 点 突 变 。Ｊｎ ｉｓ ［ ｅｋｎ 等 ４ 现 ＭＹＨ 单 位 点 突 发 变者 罹 患 结 直 肠 癌 的 概 率 较 健 康 人 群 高 ２ ９ ， 超 过 ７ ．倍 而 Ｏ岁
Ｆ Ｐ患 者 发 生腺 癌 的 外 显 率 几 乎 为 １ ０ ， 数 患 者 在 ５ Ａ ０ 多 Ｏ岁
以前 发 生 结 直 肠 癌 ［ ３ １８ １０ “ ］ ９ ６年 Ｈｅｒｒ ｒｅａ等 口 首 先 发 现 Ｆ ＡＰ的 发 生 与 ５ 染 色体 长 臂 ５ ２ 号 ｑ １的 中 间缺 失 有 关 ， ９２年 １９
结 直 肠 癌 的 基 因 发 病 机 制 以及 早 期 诊 断 、 期 治 疗 和 预 防具 有 早
重要意义 。
１ 高 外 显 率 基 因与 遗 传 性 结 直肠 癌 １１ Ｆ ． ＡＰ与 ＡＰ Ｃ基 因种 系 突 变 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 （ａ ｆ— ｍｉａ ａｅ ｏ ｔｕ ｏｙ ｏｉ， Ａ ） ｌ ｌ ｄ ｎ ｍａｏ ｓｐ ｌ ｓ Ｆ Ｐ 的特 点 是 结 直 肠 出现 成 百 ｉ ｐ ｓ 上千个腺 瘤 ， 些 腺瘤 通 常 开始 出现 于儿 童 期 或青 少 年 期 ， 这
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８４ ・ ３
国际检验 医学杂 志 ２１ 年 ４月第 ３ ０２ ３卷第 ７ 期
Ｉｔ ａ ｎ ＬｂＭｅ， ｐ ｌ ０２Ｖ １ ３Ｎ ． Ｊ ｄＡ ｒ ２１，ｏ． ， ｏ７ ｉ ３
酶 （ ｔ ｙｅ ｅｅｒｈ ｄ ｏｏａ ｅ ＭＴＨＦ ， 量 的 研 究 显 示 外 Ｍｅｈ ｌ ｔｔ ｙ ｒ ｆｌ ， ｎ ａ ｔ Ｒ） 大
附 作 用 以及 接 触 抑 制 信 号 传 递 的改 变 ， 起 细 胞 分 裂 与细 胞 死 引
亡 之 间 的平 衡 失 调 ， 以致 生 长 失 控 ， 为 结 直 肠 癌 的 一 个 限速 成
通 讯 作 ｅ＠ ２ ．ｏ ： ｎ