Ｋ ｅ ｙｗ ｏ ｒ ｄ ｓ ： ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ，ａ ｌ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃ ；ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃｐ ｒ ｅ ｄ ｉ ｓ ｐ ｏ ｓ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎｔ ｏ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ；ｐ ｏ ｌ ｙ ｍ ｏ ｒ ｐ ｈ ｉ ｓ ｍ ，ｓ ｉ ｎ ｇ ｌ ｅ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｏ ｔ ｉ ｄ ｅ ；ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗ
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ １－ ５ ２ ５ ６ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ２ ． ０ ３ ９ 收稿日期： ２ ０ １ ６－ ０ ９－ １ ８ ； 修回日期： ２ ０ １ ６－ １ ０－ １ ２ 。 作者简介： 杨馥宁（ １ ９ ９ ０－ ） ， 女， 主要从事临床检验诊断学与免疫学 方面的研究。 通信作者： 黄晶， 电子信箱： ｊ ｌ ｕ ｈ ｕ ａ ｎ ｇ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ＠１ ２ ６ ． ｃ ｏ ｍ 。
Ｏ Ｒ＝ ２ ． ７ ９ ， ９ ５ ％Ｃ Ｉ ： １ ． １ ３ ６ ． ９ ２ ， Ｐ＝ ０ ． ０ ２ ６ ； Ｏ Ｒ 相关（ ＝ ３ ． ５ ０ ， ９ ５ ％Ｃ Ｉ ： １ ． ７ ３ ７ ． ０ ８ ， Ｐ＝ ０ ． ０ ０ １ ） 。研究表明 Ｓ Ｏ Ｄ ２基因多态性可增加对酒精性肝硬化的易感性， 提示氧化应激在酒精性肝硬化发展过程中具有重要 作用。 谷胱甘肽 Ｓ － 转移酶（ Ｇ Ｓ Ｔ ） 是体内生物转化最重 要的Ⅱ相代谢酶， 参与机体解毒并具有抗氧化作用。
Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｎｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃｓ ｕ ｓ ｃ ｅ ｐ ｔ ｉ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙｔ ｏａ ｌ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃｌ ｉ ｖ ｅ ｒｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ
Ｙ Ａ Ｎ ＧＦ ｕ ｎ ｉ ｎ ｇ ，Ｈ Ｕ Ａ Ｎ ＧＪ ｉ ｎ ｇ ．（ Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｌ ａ ｂ ｏ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ ，Ｔ ｈ ｅ Ｆ ｉ ｒ ｓ ｔ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｏ ｆ Ｊ ｉ ｌ ｉ ｎＵ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ，Ｃ ｈ ａ ｎ ｇ ｃ ｈ ｕ ｎ １ ３ ０ ０ ２ １ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ａ ｌ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ （ Ａ Ｌ Ｄ ）ｉ ｓ ｏ ｎ ｅ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｍ ｏ ｓ ｔ ｃ ｏ ｍ ｍ ｏ ｎ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ｉ ｎ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｐ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｃ ｅ ｗ ｉ ｔ ｈ ａ ｃ ｏ ｍ ｐ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｅ ｄ ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ

个独立危险因素［ 比值比（ Ｏ Ｒ ）＝ ３ ． ５ ３ ， ９ ５ ％ 可信区间 ９ ５ ％Ｃ Ｉ ） ： １ ． ３ １ ９ ． ４ ７ ， Ｐ＝ ０ ． ０ １ ２ ］ 。 （ Ａ Ｌ Ｄ Ｈ ２基因位于染色体 １ ２ ｑ ２ ４ ， 拥有 ２个等位基 因， 即野生型 Ａ Ｌ Ｄ Ｈ ２ １和 突 变 型 Ａ Ｌ Ｄ Ｈ ２２ 。Ａ Ｌ Ｄ Ｈ ２ ２突变型编码的酶活性明显降低甚至完全丧失， 不能快速将乙醛代谢成乙酸， 使乙醛在体内大量蓄 积， 易出现面色潮红、 心动过速及恶心、 呕吐等醉酒症
９ ］ １ ０ ］ 状［ 。有学者 ［ 研究发现， 这一现象主要存在于日
进行 Ｇ Ｓ Ｔ Ｍ １和 Ｇ Ｓ Ｔ Ｔ １ 基 因 分 型 分 析， 结果发现 Ｇ Ｓ Ｔ Ｔ １基因缺失出现的频率在 Ａ Ｌ Ｄ患者中明显高于 健康对照组 （ Ｏ Ｒ＝１ ． ６ ７ ， ９ ５ ％Ｃ Ｉ ：１ ． ０ ３ ２ ． ７ １ ， Ｐ＝ ） ， 而Ｇ Ｓ Ｔ Ｍ １基因缺失频率在两组间差异无统 ０ ０ ２ ７ 计学意义。Ｇ Ｓ Ｔ Ｔ １联合 Ｇ Ｓ Ｔ Ｍ １基因缺失可显著增加 发生严重 Ａ Ｌ Ｄ 的风险 （ Ｏ Ｒ＝４ ． ３ ０ ， ９ ５ ％Ｃ Ｉ ：１ ． ８ ９
１ ５ ］ Ｌ ａ ｄ ｅ ｒ ｏ 等［ 对１ ５ ３例严重 Ａ Ｌ Ｄ患者和 ２ ４ １例健康者
Ａ Ｄ Ｈ ２ ２有一定的相关性， 携带这 ２种等位基因可减 少发生 酗 酒 的 风 险。德 国 一 项 大 样 本 病 例 对 照 研 究
［ ８ ］

发现， Ａ Ｄ Ｈ １ Ｃ １／ １ 可作为酗酒者发生 ０例受试者进行研究， 其中 Ａ Ｌ Ｄ患者 ３ ２ ２例， 对照 组１ ６ ８例。筛查了乙醇代谢酶基因和氧化应激相关 基因的 １ ４个 Ｓ Ｎ Ｐ位点， 多变量分析结果显示， Ａ Ｄ Ｈ １ Ｂ ｒ ｓ ２ ０ ６ ６ ７ ０ １ Ｃ Ｃ 、 Ｍ ｎ Ｓ Ｏ Ｄｒ ｓ ４ ８ ８ ０ Ｔ Ｔ和 Ｇ Ｓ Ｔ Ｍ １基因缺失是 Ｌ Ｄ的独立危险因素， 各基因之间可 印度酗酒者发生 Ａ 能存在协同作用影响疾病的发生。这一发现可用来 识别发生 Ａ Ｌ Ｄ的高危人群， 也有助于对印度酗酒者的 正确管理。 遗传性血色素沉着症（ ｈ ｅ ｍ ｏ ｃ ｈ ｒ ｏ ｍ ａ ｔ ｏ ｓ ｉ ｓ ， Ｈ Ｆ Ｅ ） 基 因编码的 Ｈ Ｆ Ｅ蛋白可调节机体对铁的吸收， 当人体 内铁超载时， 通过促进氧化应激反应造成肝细胞损 伤。近年来， Ｈ Ｆ Ｅ基因多态性与 Ａ Ｌ Ｄ之间的关系引 起了国内外学者的广泛关注。 Ｈ Ｆ Ｅ基因有 ２种常见
Ｐ＝ ０ ． ０ ０ １６ ） ， 同时还发现 酗酒者中要高于酗酒者（
３ ８ ０
临床肝胆病杂志第 ３ ３卷第 ２期 ２ ０ １ ７年 ２月㊀ＪＣ ｌ ｉ ｎＨ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｌ ， Ｖ ｏ ｌ ． ３ ３Ｎ ｏ ． ２ ， Ｆ ｅ ｂ ． ２ ０ １ ７
Ａ Ｄ Ｈ ２与 Ａ Ｄ Ｈ ３存 在 连 锁 不 平 衡， 提示 Ａ Ｄ Ｈ ３ １与
㊀㊀酒精性肝病（ Ａ Ｌ Ｄ ） 是因长期过量摄入酒精所致 的一种慢性肝病， 其疾病谱包括酒精性脂肪肝、 酒精 性脂肪性肝炎、 酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。在 西方国家， Ａ Ｌ Ｄ是导致肝硬化最重要的病因， 也是致 死性终末期肝病的主要病因之一
［ １ ］
Ｇ ＷＡ Ｓ ） 和大规模候选基因关联分析技术的发展， 现已 发现多个与 Ａ Ｌ Ｄ发病相关的单核苷酸多态性（ ｓ ｉ ｎ ｇ ｌ ｅ ， Ｓ Ｎ Ｐ ）位 点， 本文就近年来 ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｏ ｔ ｉ ｄ ｅｐ ｏ ｌ ｙ ｍ ｏ ｒ ｐ ｈ ｉ ｓ ｍ Ａ Ｌ Ｄ的遗传学研究进展作一综述。 １ ㊀酒精代谢基因多态性 饮酒后， 人体摄入的乙醇 ９ ０ ％以上经肝脏进行代 Ａ Ｄ Ｈ ） 和微粒体内细胞色素 谢， 经胞质内乙醇脱氢酶（ Ｐ ４ ５ ０２ Ｅ １ （ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｅ １ ） 催化， 乙醇被氧化为乙醛， 后者经 乙醛脱氢酶（ Ａ Ｌ Ｄ Ｈ ） 代谢为乙酸， 最终转变为二氧化 碳和水排出体外。Ａ Ｄ Ｈ 、 Ａ Ｌ Ｄ Ｈ ２和 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｅ １是乙醇代 谢通路的关键酶， 三者均存在基因多态性， 不同基因 个体通过表达不同的酶活性来影响机体对乙醇的易
２ ０ ％ ４ ０ ％ 发生酒精性肝炎， ８ ％
２ ０ ％ 发展为酒精
［ ４ ］
性肝硬化。提示除了饮酒量本身之外， 还有其他因素 影响 Ａ Ｌ Ｄ的发生与发展。一项双胞胎研究 发现， 同卵双胞胎和异卵双胞胎之间的疾病一致性可相差 ３ 倍， 说明 Ａ Ｌ Ｄ的发生与发展存在个体间的遗传差异。随 着全基因组关联研究（ ｇ ｅ ｎ ｏ ｍ ｅｗ ｉ ｄ ｅａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ，
５ ］ 感性， 进而导致不同的饮酒行为。我国学者 ［ 研究发 Ａ Ｄ Ｈ ２ ２编码的酶具有较高活性， 可使乙醇分解 现，
。近年来， 随着经
济发展和人们生活水平的不断提高， 人均饮酒量在中 国和印度等发展中国家呈快速增长趋势， 尤其是在中 国， Ａ Ｌ Ｄ已成为继病毒性肝炎之后导致肝损伤的第二
２ ］ 大病因 ［ 。Ａ Ｌ Ｄ发病机制复杂， 可能是环境与遗传易 ３ ］ 感性相互作用的结果。研究 ［ 发现， 长期酗酒者中仅
杨馥宁， 等．酒精性肝病的遗传易感性研究现状
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杨馥宁，黄㊀晶
（ 吉林大学白求恩第一医院 检验科，长春 １ ３ ０ ０ ２ １ ）
摘要： 酒精性肝病（ Ａ Ｌ Ｄ ） 是临床上最常见的慢性肝脏疾病之一， 其发病机制复杂。遗传因素在 Ａ Ｌ Ｄ的发病中具有重要作用， 可 能是潜在的 Ａ Ｌ Ｄ治疗靶点。综述了近年来与 Ａ Ｌ Ｄ相关的遗传易感基因， 探索这些基因在 Ａ Ｌ Ｄ发生发展中的作用机制， 可为临床 Ｌ Ｄ提供理论依据。 有效评估、 诊断以及防治 Ａ 关键词： 肝疾病，酒精性；疾病遗传易感性；多态性，单核苷酸；综述 中图分类号： Ｒ ５ ７ ５ ． ５ ㊀㊀㊀文献标志码： Ａ ㊀㊀㊀文章编号： ０ ０ １－ ５ ２ ５ ６ （ ２ ０ １ ７ ） ０ ２－ ０ ３ ７ ９－ ０ ５
ｓ ｉ ｓ ． Ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｓ ｐ ｌ ａ ｙ ａ ｎｉ ｍ ｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｅ ｉ ｎｔ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ Ａ Ｌ Ｄａ ｎ ｄ ｍ ｉ ｇ ｈ ｔ ｂ ｅ ｔ ｈ ｅ ｐ ｏ ｔ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｌ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｓ ｆ ｏ ｒ ｔ ｈ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ａ Ｌ Ｄ ． Ｔ ｈ ｉ ｓ ａ ｒ ｔ ｉ ｃ ｌ ｅ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗ ｓ ｔ ｈ ｅｓ ｕ ｓ ｃ ｅ ｐ ｔ ｉ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄｗ ｉ ｔ ｈＡ Ｌ Ｄｉ ｎｒ ｅ ｃ ｅ ｎ ｔ ｙ ｅ ａ ｒ ｓ ａ ｎ ｄｐ ｏ ｉ ｎ ｔ ｓ ｏ ｕ ｔ ｔ ｈ ａ ｔ ｔ ｈ ｅｅ ｘ ｐ ｌ ｏ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｍ ｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ ｓ ｏ ｆ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｓ ｅ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｎｔ ｈ ｅ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍ ｅ ｎ ｔ ａ ｎ ｄ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎｏ ｆ Ａ Ｌ Ｄｃ ａ ｎ ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｄ ｅ ａ ｔ ｈ ｅ ｏ ｒ ｅ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｂ ａ ｓ ｉ ｓ ｆ ｏ ｒ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｅ ｖ ａ ｌ ｕ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， ｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｉ ｓ ， ａ ｎ ｄ ｐ ｒ ｅ ｖ ｅ ｎ ｔ ｉ ｏ ｎａ ｎ ｄｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ａ Ｌ Ｄｉ ｎｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｐ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｃ ｅ ．