HCCH Na NH3(l) HCC- PhCOMe TM13
格氏试剂和烷基锂的应用：例如下列化 合物，切断哪一个R都得不出稳定的 负离子：
Ph Me C OH Et Ph Me C=O + Et- = EtMgBr or EtLi
此时就要采用格氏试剂或锂试剂：
Ph C=O Me EtLi Ph Me C OEt Ph Me C OH Et
OH Ph Ac2O Ph 吡啶 TM25
如何制取TM26呢？
这个Br来自醇的溴代。增加两个碳 的伯醇就是环氧乙烷的运用。
a Ph Br FGI b Ph a OH b Ph MgBr + HCHO
PhMgBr + C+H2CH2 A OH
a的切断是不合理的。
再如，由三个碳一下的试剂合成5甲基-1，5-己二醇。
有机合成设计 Designing Organic Syntheses A Programmed Introduction to the Synthon Approach
如何使用本教程？
• 要动笔把每一个frame中的内容自己完成一 遍，以增强记忆； • 为什么要使用切断这种麻烦的方法？ 1. 对给定的任务，只知道TM的结构； 2. 倒推：从已知的TM推导出该用什么原料； 3. 确定了原料，才能合成。
• 添加官能团FGA（Functional Group Addition）：有时一个需要合成的化合 物没有官能团，须添加一个官能团才 能进行切断。例如：
CO2R CO2R
FGA
D-A
+
CO2R

Me C Me
CN OH
只有首先将CN切下来，才能有亲核加成的机 理。氰醇的切断都是如此。TM13也是一个 醇：
Ph C Me OH CCH TM13 Ph Me C=O + -CCH
乙炔基负离子是一个很稳定的亲核试剂，实际 的反应叫做Favorskii反应，端炔在碱的催化 下都可发生这一过程：
CH3CH2CH2MgBr Ac2O
使用不对称环氧烷时要注意： 碱性条件下开环时，亲核试剂R-进 攻位阻小的环碳：
R1MgBr + O R2 R
1
OH R2
例如下列醇的合成：
Ph OH O + PhMgBr
（三）复
习
题
• 下面的几个例子有助于前面概念的吸收。 复习题1：合成有时不一定按照预想的路线进行。 1936年，Robinson进行下列反应， 希望得到醇A：
• 2．合成：
（1）根据分析写出合成计划，加进试剂和条 件； （2）根据实验室中所遇到的失败和成功修改 计划。 要满足这些程序需要： 1．了解各种反应机理； 2．具有运用各种可靠反应的能力； 3．应该具有哪些化合物是易得的判断力，如 四个碳以下的直链烷烃、三烯、三苯、一 炔一萘； 4．应当熟练地掌握各类反应的立体化学。
HO OH FGA OH
HO
O + HCCH +
O
下列化合物的合成与TM25是极其相 似的：
O PhMgBr Ph O- H2O Ph OH
只是将PhMgBr换成CH3MgI。
OAc
CH3MgI + O
Et2O
i. PBr3 CH3CH2CH2OH ii. Mg/Et2O HCO2Et OAc OH
• TM21A和TM21B相同或类似TM13的合成。
（二）由醇衍生的化合物
• 醇可以转化为多种化合物，如下表所示：
R-X ROR H+ 消除反应 烯烃 见框格36-43 PX3 or HX ROH 醇 氧化 R'COCl or (R'CO)2O R'COOH R'COOR R'CHO or R1 氧化 O R2
• 所示的这些产物都可以考虑由醇来合成。
试设计TM25 的合成。
OAc Ph Ph TM25
TM25是一个酯，去掉乙酰基才是真正 要合成的化合物。
OAc Ph Ph FGI Ph
O MgBr +
OH Ph
Ph
OEt Ph + MgBr H
对称性的仲醇来自甲酸酯与两摩尔 格氏试剂的反应。
Ph i. Mg,ether Br ii. HCO2Et TM26
• 分两种情况：试分析TM16的合成。
OH TM16
• 以下两种切断都合理，但（2）更简单：环 己基格氏试剂来自环己烷，而丙酮是十分 易得的原料。
(1) OH O + MeMgI
(2)
OH
MgBr + Me2C=O
• 判断切断好坏的第二条标准：最大程度的简化。 • 试设计TM18的合成。
Ph Ph OH TM18 TM13 CO2Et + 2PhMgBr
HBr
TM31
• 复习题3：TM34这个看上去有些古怪 的分子曾被Coery用作抗肿瘤化合物美 登木素合成的中间体：
O O TM34
• 你如何来制备它？别被它的古怪欺 骗—找出它的官能团，就知道该先做 什么了。
O O OH O+ OH HCCH + 2HCHO
• 这个官能团是由醇和一个羰基化合 物衍生出来的缩醛。该二醇要有一 个顺式双键，因此要再一次使用乙 炔这个诀窍（它可以用于产生顺式 或反式双键）。
(8)
O NH2
R2NH R2N
H Me
Michael加成
OMe
-H2O
O NH2 O Me O N
H
OMe
Me
氨与C=O的加成
OMe
H-[1,3]
O N H Me
(1)
若为分离得到的或需要合成的，那 就只能采用以下的“倒推”的方式：
OMe b O O N a H Me NH2 (8) O Me (7) OMe
OMe
Me2CuLi Michael 共轭加成
OMe
O
(7)
Me
O
+ Me- = Me2CuLi
双键来自β-羟基的失水：
OMe 对称, 部分还原 OMe
O
OH
O
(6)
O
由于（6）是对称的，所以还原 得到一种产物
1,3-二酮来自酮与酯的交叉缩合：
OMe EtO2C O CO2Et O CO2Et OMe
Robinson按这条路线的顺序合成了 这个化合物，结果与预期的一致。
i. Mg,ether Br ii. HCHO HCl CH2OH CrO3,吡啶
CHO
PhCH2CH2MgBr
TM29 （良好的产率）
• 复习题2：TM31 是一个烯丙基溴，在萜烯 （包括许多香精和香料）的合成中是一个重 要的中间体，因为五个碳的片段广泛存在于 自然界中。那你如何制备它呢？
判断一个切断好坏的第一个标准： 要有合理的反应机理。
下面为TM3选择一个切断：
TM3 b a PhCH2CH(CO2Et)2
b的切断可以给出一个活泼的苄基卤 和丙二酸酯： 合成等价物：CH (CO Et)
2 2 2
PhCH2-CH(CO2Et)2
PhC+H2 + -CH(CO2Et)2
PhC+H2 合成子 PhCH2 Br合成等价物
一、切断介绍
1. 叔丁基氯可以水解为醇：
Me3C-Cl Me3C
+
OH-
Me3C-OH
它的逆过程是怎样的呢？
Me3C-OH HCl -H2O Me3C+ ClMe3C-Cl
比较另一种切断：
Me Me C Me OH Me+ Me C Me OH
切断一个甲基得到Me+和Me2C-OH这 种切断没有合理的机理支持。所以， 要选上面的切断。
例如（1）的合成：
OMe b O N a H (1) Me
（1）如果为已知物，则可按下列已 知的路线合成：
CHO
Ph3P
CO2Et CO2Et
OMe
EtOO CO2Et
OMe
OMe
(2)
(3)
(4)
(5)
O
O
(6)
对苯乙烯的亲核加成
还原、失水
OMe Me2CuLi O O H Me
OMe
(7)
OMe
Ph TM36
烯烃进行FGI时，OH位置的确定：
O Ph A H Ph O + PhMgBr Ph C
Ph OH 无用的切断
B
B的切断是不妥的，尽管A因共轭更 稳定，但无法保证不形成C。
TM38 的合成：
Ph Ph TM38 B A OH OH Ph D Ph C Ph
若FGI成A，则不可避免地产生C （Why？）；而转化为B则失水时只产 生TM38，不会产生D（Why？）
O PhCH2CH2MgBr A OH Ph
他是得到了一个醇，但明显地不是A，他认为 可能是TM29。 OH Ph TM29
光谱法虽可证明他的想法，但在有 机化学上，最直接的证明，就是按 标准的反应把它合成出来。
OH Ph Ph MgBr TM26 + CHO a a FGI
CH2OH
MgBr + HCHO
官能团转化（Functional Group Interconversion）：把一个官能团写成 另一个官能团，以便使切断成为可能 的方法。这又是一个化学反应的逆过 程。用⇒上写有FGI的符号来表示。 例如（10）的合成，把羟甲基转变为 CHO就可看出它来自羟醛缩合：
CH2OH (10) FGI (11) CHO
Br TM31 烯丙基正离子A
OH or B
OH C
• TM31B的制备：可如下制备：