西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的疗效预测及研究进展目的：研究西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的疗效预测及研究进展。

方法：通过研究EGFR、KRAS、BRAF基因突变与妥昔单抗治疗转移性结直肠癌是否具有相关性，对患者使用妥昔单抗是否都有效。

结果：临床证实，西妥昔单抗在mCRC的一线及二、三线治疗中能够延长患者生存时间，改善生活质量。

然而并非所有的mCRC患者均会对西妥昔单抗治疗敏感，临床上西妥昔单抗联合化疗的有效率是23%～25%，单药使用客观有效率仅为9%，并伴有腹泻、皮疹和输液反应等毒副反应。

结论：我们需要合适的预测因子来筛选出西妥昔单抗的获益人群，从而在减少毒副反应和治疗费用的同时最大限度提高西妥昔单抗的有效性。

标签：转移性结直肠癌；西妥昔单抗；EGFR信号通路1 引言西妥昔单抗（cetuximab）是一种新型抗肿瘤药物，能够特异性阻断人表皮生长因子受体（epidermal growthfactorreceptor，EGFR），已广泛用于转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的治疗。

然而，西妥昔单抗并非适用于所有转移性结直肠癌患者，错误的使用不仅会延误治疗，更给患者带来不必要的毒副反应。

西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合型IgG单克隆抗体，可与细胞表面表皮生长因子受体（EGFR）特异性结合，竞争性阻断表皮生长因子和其他配体结合，从而阻断EGFR下游通路，抑制其相应的生物学功能。

EGFR是人类表皮生长因子受体（humanepidermalgrowthfactorreceptor，HER）家族酪氨酸激酶的4个成员（EGFR，erbB2，erbB3，erbB4）之一，参与胞内增殖信号系统，通过激发RAS/RAF/MAPK通路和PI3K/EN/AKT通路来控制细胞生长、分化和增殖。

目前已证实，在结直肠癌、胃癌、肺癌等多种肿瘤中，ECFR信号的失调可以激活肿瘤细胞增殖、远处转移、肿瘤内血管生成以及导致肿瘤细胞凋亡受抑制等生物学行为[2]。

临床上已证实西妥昔单抗在mCRC的一线及二、三线治疗中能够延长患者生存时间，改善生活质量。

然而并非所有的mCRC患者均会对西妥昔单抗治疗敏感，临床上西妥昔单抗联合化疗的有效率是23%一25%，单药使用客观有效率仅为9%，并伴有腹泻、皮疹和输液反应等毒副反应[3]。

因此，我们需要合适的预测因子来筛选出西妥昔单抗的获益人群，从而在减少毒副反应和治疗费用的同时最大限度提高西妥昔单抗的有效性。

2 ECFR与西妥昔单抗据统计，约有70%的mCRC患者存在EGFR过表达，并与其不良预后有密切关联[2]。

自西妥昔单抗被批准用于治疗EGFR过表达的患者以来，随着时间的推移，人们发现单纯EGFR作为一个预测因子的敏感性和特异性都十分有限[4]。

最初，人們通过免疫组化检测肿瘤标本中EGFR蛋白表达来决定是否使用西妥昔单抗。

但进一步研究显示，西妥昔单抗有效性和肿瘤中EGFR蛋白过表达程度并不具有明显相关性，而且，在EGFR蛋白表达阴性的患者中也同样观察到对西妥昔单抗敏感的人群。

因此，简单的免疫组化证据不再被认为是临床使用西妥昔单抗有效与否的关键证据，人们开始寻求EGFR基因状态与西妥昔单抗有效性的相关性。

研究证实，通过荧光原位杂交（FISH）评估出来的EGFR基因扩增可能与西妥昔单抗受益相关[5]，这在另一个抗EGFR抗体——帕尼珠单抗的研究中也得到证实[6]。

不过也有反对的声音，Italiano等报道[7]小部分EGFR基因拷贝数增加的患者使用西妥昔单抗并没有显示出明显的获益，在其他研究中也观察到类似的阴性结果。

导致这一矛盾的原因可能有两点：肿瘤组织混杂正常组织，FISH 检测标准的不统一。

基于这些因素，将EGFR基因扩增用来预测西妥昔单抗治疗敏感性仍难以在临床推广。

此外，近来有研究[8]已经表明，同一个患者中原发灶和转移灶EGFR的表达存在变异，原发灶和转移灶中到底哪个病灶的EGFR表达状态是作为有效与否的决定因素还未得到确定。

原发灶和相应转移灶的分子标记表达或基因状态水平的不同可能对临床试验的结果有所影响。

3 KRAS与西妥昔单抗除了EGFR，决定西妥昔单抗敏感性的因素可能还有那些可以导致EGFR信号通路激活的突变。

在结肠癌患者中，EGFR下游关键调解信号的组成性被激活，特别是KRAS/BRAF和PTEN/PIK3CA的突变最为常见[9]。

人们对评估EGFR下游信号途径和西妥昔单抗的活性及有效性是否具有潜在关联越来越有兴趣。

迄今为止，最引人注目的数据是KRAS突变与西妥昔单抗耐药有关联。

KRAS作为EGFR下游的一个小G蛋白，可以获得激活突变。

KRAS突变可以独立影响帕尼珠单抗和西妥昔单抗的抗肿瘤疗效。

CRC中约有40%发生KRAS突变，90%以上涉及12和l3密码子，KRAS的突变能够诱导细胞周期蛋白CyclinD1的合成，激活RAS/MAPK通路加速细胞增殖[10]。

所以EGFR靶点的下游信号分子的突变状态是预测EGFR靶向治疗临床获益的关键。

早在2005年，Moroni等在一项小型回顾性研究中发现，KRAS野生型的mCRC患者接受西妥昔单抗的治疗时缓解率较高。

2006年，Li6vre[11]等检测了30例接受西妥昔单抗治疗的mCRC患者KRAS基因状态，在治疗有效的11例患者中没有发现KRAS突变，19例无反应患者中KRAS突变达68.4%，KRAS 野生型患者的OS明显高于突变型（16.3个月VS.6.9个月，P=0.016）。

目前，临床已广泛接受KRAS基因作为在一线治疗或化疗耐药后二线治疗中抗EGFR单抗疗效预测因子。

虽然KRAS野生型的患者对EGFR抑制剂显示出一定的获益，但并非所有KRAS野生型患者使用西妥昔单抗都有效。

西妥昔单抗在KRAS野生型晚期结直肠癌患者中的有效率一直徘徊在40%左右，说明还有其他的对EGFR抑制剂耐药机制的存在，在西妥昔单抗治疗KRAS野生型结直肠癌中寻找新的疗效预测因素具有更深远的意义。

4 BRAF基因與西妥昔单抗作为KRAS基因下游的直接效应因子，BRAF基因在大约8%～10%的CRC 患者中存在突变[10]，该突变与西妥昔单抗的疗效是否存在相关性值得分析。

一项对113例接受西妥昔单抗或帕尼珠单抗治疗的mCRC患者研究中发现，BRAF 基因突变患者PFS和OS明显低于BRAF野生型患者，Sougla—kos等的研究也证实BRAF基因突变的患者肿瘤复发的几率更高，生存期更短。

另一大型Ⅲ期临床试验也对mCRC患者KRAS和BRAF基因的突变状态进行了分析，在1000例左右可测患者中，6%存在BRAF突变，但仅存在于KRAS野生型患者中，认为KRAS、BRAF突变是互相排斥的。

该研究根据BRAF状态进行的分层分析显示，在BRAF野生型和突变型患者中西妥昔单抗+化疗的PFS与单纯化疗相比，在数值上均有占优的趋势，不过BRAF突变的患者预后较差。

在KRAS和BRAF 均为野生型的患者中，无论是西妥昔单抗联合FOLFIRI组或是单纯FOLFIRI组，均具有较好的ORR、PFS和Os，这与Lambrechts等的研究结果一致。

类似的结果同样发生在胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、表皮调节素（EREG）与角化细胞内分泌因子（AREG）上，EREG与AREG均是EGFR的配体，二者结合EGFR的作用弱于EGF，但结合效力更强，结合时间也更长。

近期的研究结果[12]显示，在接受西妥昔单抗治疗的KRAS野生型患者中，IGF-1阴性患者具有更高的有效率和更长的m1TrP，EREG与AREG的高表达与RR、PFS、OS 呈一定的正相关。

这些研究提示IGF-1阴性、EREG和（或）AREG高表达可能是KRAS野生型患者西妥昔单抗疗效阳性预测因素。

但由于目前仍缺乏相应的循证医学证据支持，相比KRAS基因，这些基因能否作为西妥昔单抗的疗效预测因子仍缺乏有说服力的结论。

5 结论靶向药物在肿瘤个体化治疗中占有十分重要的地位。

寻找合理可靠的疗效预测因子可以更好地发挥靶向治疗的优势和作用，减少治疗的盲目性。

目前，在西妥昔单抗用于mCRC的治疗中，仅有KRAS基因的预测作用得到临床医生的认可，EGFR过表达和EGFR基因扩增作为西妥昔单抗治疗mCRC有效的预测因子仍存在争议，PIK3CA的作用尚不明确，IGF-1、EREG/AREG、PTEN表达缺失的预测意义也无足够的循证医学证据支持。

我们深刻认识到，任何单一因素的评估对西妥昔单抗获益人群的筛选都是不完全的，需要对患者原发灶及其相关转移灶中EGFR信号通路进行综合评估。

关于结直肠癌患者对EGFR抑制剂（西妥昔单抗和帕尼珠单抗）敏感性的检测仍需进一步研究。

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