ｄｏｕｂｌｅ ｍｉｎｕｔｅ ｇｅｎｅ
２．ＭＤＭ２）扩
增／过表达是细胞逃逸ｐ５３生长调控的一个机制。 ＭＤＭ２基因产物是一种锌指蛋白。能够结合ｐ５３蛋 白和使ｐ５３的转录调节功能失活。其基因扩增可见 于约１０％ＧＢＭ，都是原发性ＧＢＭ且无ｐ５３突变者， ＭＤＭ２过表达也是原发性ＧＢＭ的基因标志之一。 约７５％继发性ＧＢＭ有异柠檬酸脱氢酶一ｌ基因突
在少枝胶质细胞瘤是早期分子事件。但研究表明．胶 质瘤并非单基因疾病，而是多个基因的共同作用导致 胶质瘤的发生和发展。比较明确的是胶质母细胞瘤 （ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｈｉｆｏｒｍｅ，ＧＢＭ）是的分子改变。 ＧＢＭ起源的不同可分为原发性ＧＢＭ和继发性 ＧＢＭ。原发性ＧＢＭ发生时，ＧＢＭ从肿瘤前体细胞直 接发展而成，而继发性ＧＢＭ系由低恶度星形细胞瘤
万方数据
全型堕兰堕堕皇塾宣！Ｑ塑生！旦笙！堂笙！塑垦！型！型兰！！！型！！！堕鱼！！型坠！堡！！！ｅ：！Ｑ塑：！塑：！！盟！：！
（ＷＨＯ分级为Ⅱ、Ⅲ级）．即星形细胞瘤一多形性成 胶质细胞瘤逐渐进展而致ｍ。两者在一般的症状、体 征和影像学等临床表现无明显区别。但两者的病情 发展和预后却明显不同。其中主要的原因是两者的 分子改变有明显的不同。 原发性者参与的分子主要有ＥＧＦＲ、Ｐ】［’ＥＮ、ｐ１４ 和ｐ１６等１１’１０２９２０１。约４０％原发性ＧＢＭ有ＥＧＦＲ扩增． 其中ｌ，３伴有突变。ＥＧＦＲ由细胞外区、跨膜区和细 胞内区构成。ＥＧＦＲ通过细胞外区结合诸如表皮生 成因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ＳＨＨ（ｓｏｎｉｃ ｈｅｄｇｅｈｏｇ）途径过度活化，导致脑祖细胞
原癌基因、抑癌基因等异常有密切的关系１１撇ｍ１４１。
原癌基因主要有Ｒａｓ基因、表皮生长因子受体
（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ。ＥＧＦＲ）基因、ｃ—ｃｉｓ
增殖失调，引起成神经管细胞瘤的发生和发展…ｌ。原 癌基因还有葡萄糖转运蛋白１基因、微管亲和力调 节激酶４基因、神经纤毛蛋白１基因等１２３－，２６１。抑癌基 因由于缺失、甲基化、重排等机制而失去了对异常细 胞的监控能力而导致肿瘤生长。抑癌基因主要有Ｒｂ 基因、ｐ５３基因、ｐ１６基因、ｔｅｎｓｉｎ同源的磷酸酯酶基
基金项目：浙江省自然科学基金（Ｙ２０８０９１３）；浙江省教 育厅科研基金（２００７０４０２） 作者单位：３１００１５浙江杭州，杭州师范大学附属医院神 经外科（裘五四）；浙江大学附属第二医院神经外科（刘伟国）
ｌ，ＭＭＡＣｌ）等【７２７２８１。染色体杂合性丢失常见于
１ ｐ、９ｐ、１０ｒ，、１０ｑ、１３ｑ、２２ｑ等四。ｌｐ和１９ｑ的联合缺失
ｎａｓｅ．ＡＫＴ）／ｍＴＯＲ通路Ｐ１３Ｋ和ＡＫＴ具有参与和 影响细胞的生成和增殖的作用嘲。Ｐ１３Ｋ信号通路最重 要的直接激活源自肿瘤抑制基因Ｐ１ｒＥＮ缺失。ＰＴＥＮ
万方数据
．５０８．
全型堕兰堕堕兰塾堕！塑笙！旦多７卷第５期垦！！堡型垦！！！型堕！堕垦！！型生竺生！兰￡：！塑！！型：！！堕！．５
属蛋白酶抑制剂（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ，ＭＭＰｓ）。 Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ是环加氧酶一２抑制剂。在疾病状态 下，类花生酸类物质促进肿瘤生长。以及新生血管形 成和转移。抑制环加氧酶一２抑制剂能减少人ＧＢＭ 细胞的增殖和转移１３９１。ＭＤ Ａｎｄｅｒｓｏｎ癌症中心正使 用Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ联合异维Ａ酸治疗复发或进展期恶性 胶质瘤进行Ⅱ期临床试验（ＩＤ０２—３０６）。 ＭＭＰｓ降解基底膜和细胞外基质．从而促进肿 瘤细胞生长、浸润和转移。Ｍａｒｉｍａｓｔａ（ｔＢＢ一２５１）是在 ＭＭＰｓ活性部位与Ｚｎ离子进行螯合从而抑制 ＭＭＰｓ酶活性的小分子量药物。有两项联合Ｍａｒｉ． ｍａｓｔａｔ和替莫唑胺治疗复发ＧＢＭ和间变性胶质瘤 的Ⅱ期临床试验表明，联合用药能提高患者无进展 生存期．在复发ＧＢＭ和间变性胶质瘤病人６个月 无进展生存率分别为３９％和５４％．比单用替莫唑胺 治疗复发ＧＢＭ和间变性胶质瘤的预期无进展生存 率分别高２９％和１４％１４０，４１Ｉ。Ｍｅｔａｓｔａｔ也可以有效地抑 制肿瘤细胞的基质金属蛋白酶一２和基质金属蛋白 酶一９的活性。有关治疗复发高度恶性胶质瘤病人的 临床试验尚在总结中。 ２．６其他抑制通路选择性内皮素受体拮抗剂通 过选择性抑制内皮素Ａ受体而抑制胶质瘤增殖．研 究主要集中于内皮素Ａ受体选择性拮抗剂方面。 Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ（ＡＢＴ一６２７）可选择性拮抗内皮素Ａ受体。 最常见的副作用是鼻炎、头痛、乏力和水肿。ＮＡＢＴＴ 的ＣＮＳ协作组在进展期或复发恶性胶质瘤病人中 对Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ进行Ｉ期试验（ＮＡＢＴＦ一２００８）。其他研 究中的尚有转化生长因子Ｂ及其抑制剂ＳＤ２０８、干 细胞因子抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和选择 性雌激素受体调节剂如三苯氧胺１４０．４１Ｉ。最近的研究表 明，补充Ｏｔ一酮戊二酸可治疗ＧＢＭ患者，但尚需Ｉ临床 验证㈣。 ３总结 胶质瘤分子靶向治疗虽然取得了一定的成果．但 仍然有很多问题值得研究。单克隆抗体是目前最常选 用的靶向分子。自１９９７年来，已有十几种人源单克隆 抗体药物的上市与临床应用，如Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ生产的 ＴＮＴ－３是小鼠的Ｆｖ基因与人ＩｇＧ（１）Ｆｃ基因的嵌合重 组产物，在晚期复发的脑胶质瘤患者的治疗中．８０％以 上完全缓解，无瘤期长达１２～１５个月。但胶质瘤总的治 疗效果尚不佳。为此，需要更多筛选靶向药物．以找到 能特异性地针对胶质瘤组织，而不影响正常组织：既能 杀灭胶质瘤细胞，也能杀灭“肿瘤干细胞”：既能进入肿
酪氨酸磷酸化，抑制ＭＡＰＫ活化和细胞增殖Ｉ・蚓。
血管靶向治疗的前提是在胶质瘤组织中有血管 内皮细胞组织特异的分子．而通过这些靶向治疗的 靶标．抑制胶质瘤区域的血管形成从而可以控制胶 质瘤的生长。目前的研究已发现了胶质瘤中一些特 异性分子。如ＶＥＧＦＲ、组织因子等。能够刺激血管形 成的因子较多．ＶＥＧＦ是其中最重要的生长因子，它 可直接作用于血管内皮细胞，刺激其有丝分裂的发 生．从而促进新生血管的生长，是最重要的血管形成 因子之一。胶质瘤细胞有自分泌ＶＥＧＦ的功能，胶质 瘤细胞在局部可释放ＶＥＧＦ刺激局部血管的形成。 ＶＥＧＦ主要表达于肿瘤细胞，并不表达或低表达于 血管内皮细胞．如目前开发的Ａｖａｓｔｉｎ就是针对 ＶＥＧＦ的单克隆抗体．可以封闭ＶＥＧＦ，使ＶＥＧＦ不 能与其受体相结合．同时可以针对肿瘤细胞起作用。 抑制ＰＤＧＦ及ＶＥＧＦＲ通路也有抑制胶质瘤的作用。 ２．２磷脂酰肌醇一３激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３一ｋｉ— ｎａｓｅ，Ｐ１３Ｋ）／受体酪氨酸激酶（ｒｅｃｅｐｔｏｒ
因（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ｔｅｎｓｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｇｅｎｅ，ＰＴＥＮ）、多种
基因、ｍｙｃ基因、ｍｙｂ基因、血管内皮生长因子 （ｖａｓｃｕｌａｒ
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ。ＶＥＧＦ）基因、细胞
周期素依赖性激酶（ｃｙｃｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ，ＣＤＫ） ４基因等陋ｍ。在人胶质瘤组织中可有１ｐ、７ｑ、１２ｑ、 １７ｑ有原癌基因获得。以上基因可作为分子标志物 和治疗靶目标。研究发现在神经胶质瘤多向生长因 子（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｈｉｎ，ＰＴＮ）及其受体ＰｒＰｚｅｔａ表达水平高
性可被相应的特异性抗体抑制。ＰＴＮ水平与成纤维 细胞生长因子一２密切相关，并能相互协调。Ｈｊｏｒｔｌａｎｄｔ２－】 在活检４４例神经胶质瘤中发现纤溶酶原激活剂的 抑制剂一Ｉ（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ
ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ—ｌ，ＰＡＩ一１）
蛋白水平与肿瘤组织ＶＥＧＦ水平相关．ＰＡｌ一１还可 刺激体外神经胶质瘤细胞系Ｄ４５ＭＧ的ＶＥＧＦ基因 表达，并具有时间、剂量依赖性，同时伴有促使生长 抑制ＤＮＡ损伤基因（ｇｒｏｗｔｈ
．５０６．
全型堕兰堕盎量塾宣垄塑！！旦笙！堂笙！塑垦！！！兰型兰垫！生！！！！壁！！型￡！竺堂！墅￡：！塑！！！！：！！型！：！
・综述・
脑胶质瘤分子病因及其靶向治疗 的研究进展
裘五四
刘伟国
脑胶质瘤是常见的脑内恶性肿瘤．是目前中枢 神经系统疾病的重点和难点【Ｍ。以手术治疗为主的 包括放射治疗、化学治疗、免疫治疗和中医药等在内 的综合治疗措施是目前治疗的共识卜１１１。即使是神经 影像学等检查技术的发展和术中肿瘤视踪技术的应 用．显微手术治疗仍很难保证肿瘤切除后的周围“正 常”组织中无肿瘤细胞。临床上应用的分子靶向治疗 在其他肿瘤中取得了较大的进展．而对脑胶质瘤的 靶向治疗尚在研究之中。本次研究对脑胶质瘤的分 子病因和相关的分子靶向治疗药物作一综述。 １胶质瘤主要分子病因 随着对脑胶质瘤研究的深入．发现脑胶质瘤。尤 其是恶性程度较高的胶质瘤的发生发展与脑胶质瘤
ａｒｒｅｓｔ
ａｎｄ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ．
ＧＡＤＤ）１５３、ＷＩ型胶原ａｌｐｈａｌ和细胞分裂周期４２基 因等的转录，认为ＰＡｌ一１可能是ＶＥＧＦ的诱导表达 和未知内皮细胞增殖机制中的重要因素之一。 ＧｌｉｎｓｋｙＩ驯发现脑胶质瘤中可有Ｂｍｉ一１基因的过度表 达，而该基因正常时主要在脑祖先细胞中表达．以促 进细胞的增殖。实验证实过多的Ｂｍｉ—ｌ基因可使
ｔｙｒｏ通过信
号传导调控细胞增殖、生长、分化等，并且与ＰＴＥＮ 也有重要的关系闭。另外，Ｒａｓ激活后下游信号效应 包括苏氨酸／丝氨酸激酶Ｒａｆ．促分裂原活化蛋白激
酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ．ＭＡＰＫ）１和２
等。这些旁路的激活导致细胞周期蛋白Ｄ１。细胞周 期蛋白Ｄｌ在ＥＧＦＲ和维甲酸之间起连接作用。 Ｍｕｌｌｅｒｔｌｌ】进行了类似的研究．表明维甲酸对ＥＧＦＲ有 转录调节作用。 继发性ＧＢＭ的早期变化是ｐ５３基因突变．在原 发性和继发性ＧＢＭ中ｐ５３基因突变发生率分别为＜ １０％及＞６５％，ｐ５３蛋白积聚较ｐ５３突变多见．同样在 继发性（＞９０％）较原发性ＧＢＭ（＜３５％）显著多见１７】。鼠 双微基因２（ｍｏｕｓｅ
ｅｎ．
ＶＥＧＦ／血管内皮细胞生长因子受体（ｖａｓｃｕｌａｒ
ｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＶＥＧＦＲ）和血小板衍