OH
HO
O
喜树 Camptotheca acuminata
果实、叶
N
O
N
O
羟基喜树碱: 水溶性较差，毒性大
羟基喜树碱
N(CH3)2
OH
Hydroxycamptothecin HO
O
托泊替康（抗肿瘤药） Topotecan
N
O
N
O
托泊替康
天然生物活性物质作为先导物 【推荐】新药设计与开发的基本途径和方法概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
组胺的结构改造
➢ 从组胺的结构改造出发 因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用
H N
不变部分
N
改变部分
NH2
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
天然生物活性物质作为先导物
➢ 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物
天然生物活性物质作为先导物
➢ 从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，为新型结构 的倍半萜过氧化物，
➢ 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。口服活性低，溶解 小，复发率高。
➢ 后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青 蒿素琥珀酸酯，
构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
发现
➢ 组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
H N
N
NH2
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
➢ 疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。
青蒿 青蒿素
屠呦呦获2011年拉斯克奖 获奖理由是发现青蒿素
➢ 2011年拉斯克奖日前揭晓，中国科学家 屠呦呦获得其中的临床医学奖。
➢ 获奖理由是“因为发现青蒿素——一种 用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别 是发展中国家的数百万人的生命。”
天然生物活性物质作为先导物
➢ H2受体 可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关
H N
N
NH2
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
开始研究H2受体拮抗剂
➢ 1964年，以药物学家Black博 士为首的研究小组，开始 H2 受体拮抗剂的研究工作
➢ 要得到抑制胃酸分泌的药物 抗胃溃疡
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
第一个H2受体拮抗剂
H
H
N
N
N
S N H
➢ 侧链增长为四碳原子 ➢ 链端换为碱性较弱的甲基硫脲，得到咪丁硫脲
拮抗作用较Nα-胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
➢ 选定靶点－组胺H2受体，胃壁细胞中存在刺激胃 酸分泌的组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物，得到拮抗H2 受体的抗胃溃疡新药
➢ 建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃 ➢ 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结
红豆杉Taxus
根、枝叶以及树皮
H N
O
AcO
O OH
OH
O
O
O
AcO HO
紫杉醇
OCOC6H5
紫杉醇Taxol
紫杉特尔Taxotere （抗肿瘤药）
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
H ON
O
OH O
O
HO
O OH
O AcO HO OCOC6H5
紫杉特尔
天然生物活性物质作为先导物 【推荐】新药设计与开发的基本途径和方法概述111
N
O
南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam
叶
可卡因 Cocaine
O
O
H
O
O
O
可卡因
N
普鲁卡因Procaine
（局麻药）
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
H2N
普鲁卡因
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物
假想的H2受体拮抗剂
组胺
H N
N
+ NH3
H N
N
+ NH3
H
额外功能基
N
N
+ NH3
激活受体
H N
N
+ NH3
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
受体结合点
拮抗受体
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
发现微弱作用的拮抗剂
HN N
NH
N H
NH2
➢ 四年研究200多个组胺衍生物 ➢ 发现Nα-胍基组胺有抗H2受体作用 ➢ 证实了设想
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
以生物化学为基础发现先导物
➢ 以生物大分子或复合物为靶点 酶：酶抑制剂 受体：激动剂、拮抗剂 离子通道：阻断剂、开放剂 核酸：反义药物
➢ 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、 产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗 剂）；生化级联反应过程等出发
抗组胺药物
➢ 有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)
➢ 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用
O
N
. HCl
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
苯海拉明
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
H1和H2受体
➢ 人们猜想： 存在组胺受体的两个亚型
第四章 roduction
➢ 先导化合物的发现 Lead discovery
➢ 先导化合物的优化 Lead optimization
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物