2. 评价模型的建立 (Biological evaluation model) • 生物活性测试包括体外测试（in vitro)和体 内测试(in vivo). • 体外测试主要使用离体的酶、完整的细胞、 组织标本和器官、微生物等。
7
8
• 体内测试的重要性在于确定候选的药物在 有生命系统中能否达到预期的靶点，产生 希望的生理效应，是否有其他的不良反应。
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• III期临床研究(Phase III) ：在较大规模 的病人身上进行药效学研究，证明药物具 有所希望的疗效和安全性。 • IV期临床研究(Phase IV) ：新药上市后的 跟踪和观察，进一步确定新药的疗效、安 全性、罕见的毒副作用和其他可能的适应 症。
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第二节 药物合成研究和质量标准 (Drug synthesis and quality standard)
一、药物合成及工艺研究 （1）发现阶段：需要合成大量的候选的化合物，但 每种化合物的量很少（20mg 20mg-50mg) 50mg)。 （2）临床试验阶段：需要的药物的量大大增加（一 般需要10－50Kg） (3) 上市销售: (500 Kg -) 工业化的大规模生产，工艺 的优化、原料的来源、成本、污染等成为主要的考 虑因素。
生物测试的指标 (Index of biological evaluation)
• ED50是指50%的受试动物产生预期生理活 性的药物剂量。 • LD50（半数致死剂量）是指50%受试动物 死亡时的药物剂量。
R O
HH H N N O
R S Me Me COOMe 水解 酶 O
HH H N N O
23 24
4
2、药物的命名 (Drug names)
药物的名称一般包括：通用名、商品名、化学名
药物开发者按照WHO规则，经过药物行政管理 1. 通用名： 部门批准，任何生产者都可以使用的名称。同 类药物一般有相同的词干、词头或词尾。
Me Me Me COOH
英文：INN(International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance) ) 中文：CADN(Chinese Approved Drug Names)
音译为主，注意顺口、易记
• • • •
2. 商品名 （brand names)：药品生产商起的名 3. 化学名 (chemical names)：根据IUPAC规则的命名, 与 25 药物化学结构对应
英文通用名：ibuprofen 中文通用名：布洛芬 商品名：芬必得TM，托恩,抚尔达，利多能 化学名：2-(4-异丁基苯基)丙酸；2-(4isobutylphenyl)propanoic acid
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• 分类2: 改变给药途径并且尚未在国内外上市销售 的制剂 • 分类3: 已经在国外上市销售但尚未在国内上市销 售的药品 • 分类4: 改变已上市销售药物的酸根、碱基（或金 属元素） 但不改变其药理作用的原料药及其制剂 属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 • 分类5: 改变国内已上市销售药物的剂型，但不改 变给药途径的制剂。 • 分类6: 已有国家药品标准的原料药或者制剂。
19 20
第三节 我国新药的分类和管理 (Classification of new drugs)
我国化学药物的注册分为六类： 分类1(Class 1): 未在国内外上市销售的药品 （1) 通过合成或半合成方法得到的原料药及其制剂。 （2) 天然物质中提取的或通过发酵提取的新的有效单 体及其制剂。 （3) 用拆分或合成方法制备的已知药物的光学异构体 及其制剂。 （4) 由已经上市的多组分药物制备为较少组分的药物 （5) 新的复方制剂
抗生素 抗生素 抗生素 合成抗菌药 合成抗真菌药 抗病毒药 促胃动力药 合成降糖药 前列腺素激素药
西泮、唑仑 苯二氮卓类
普萘洛尔等 β-受体受体阻滞剂
洛伐他丁等 HMG-CoA抑制剂
28 28
本章复习题
• • • 目前新药研发的典型流程？其中各个步骤 的内容和意义？ 我国新药的分类制度？ 什么是药物的通用名 商品名和化学名 什么是药物的通用名、商品名和化学名？ 给出下列药物的三种名称？
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新药申请 （New Drug Application，NDA） • • • • • 一个典型的NDA必须包括： 1. 综述资料 2 药学研究资料 2. 3. 药理和毒理研究资料 4. 临床研究资料
第四节 新药研究和开发中的其它问题
1、药物专利 (Patent)
• 世界上绝大部分国家都实行药物专利，保护期多数为20年。 中国从1993年起开始实施药物专利，保护期为20年。 • 药物有关的专利主要有化合物专利、生产工艺专利、制剂专 利、新用途专利、晶形专利等，其中化合物专利是最根本和 最有效的。 • 研究公司一般会在项目完成临床前试验后申请专利保护，专 利申请会覆盖一组化合物而不仅是一个化合物。
13
临床前研究必须解决的问题
（1) 药物在试验动物上具有明确的药效； （2) 在动物上药物的吸收和代谢结果可以 接受 并且预期与人体的结果类似 接受，并且预期与人体的结果类似； （3) 通过各种毒性试验后，没有发现明显 的毒性作用。
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三、临床研究 (Clinical study)
• I期临床研究 (Phase I)：确定新药在人体 上的毒性和耐受性，获得药物代谢动力学 数据。 • II期临床研究(Phase II) ：在少量的病人 身上进行新药的药效学研究，确证药物具 有明确的疗效，观察药物的安全性和不良 反应，确定最佳的用药剂量等。
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对乙酰氨基酚的合成
HNO3 H2SO4 HO NO2
1)
HOΒιβλιοθήκη ZnHONH2 Ac2O
2)
NO2
Fe
NHOH
Pt
HO
NH2
Ac2O
HO
NHCOCH3
Ac2O 3) HO HO
NH2OH. HCl COCH3 HO
NOH C CH3
H2SO4
18
3
二、药物质量和质量标准 (Quality and quality standard of drugs)
27 27 非甾体抗炎药
-cilline cef-my(i)cin -oxacin -connazole -vir、-vudine -pride gliprost-
西林 头孢 霉素 沙星 康唑 韦、夫定 必利 格列 前列
青霉素类 头孢菌素类 链、红霉素类 萘啶酸类 咪康唑类 核苷类似物 西沙必利类 磺酰脲类 前列腺素类
第一章 新药研究与开发概论 (Brief introduction of new drug research and development)
第一节 新药研究与开发的过程和方法 (Process and methods of new drug research and development)
• 新药物的研究是药物化学最核心的研究内 容。新药物从发现到上市是一个复杂的系 统工程，需要涉及化学、药学、生物化学、 临床医学等很多学科，也需要通过很多的 法定程序。新药研究风险高，投资巨大， 要求很高的经验和组织技能。
S
Me Me
COOH 青霉素
青霉素甲酯
9
10
• 药物的治疗指数（TI＝LD50/ED50），越大表示 药物越安全。
治疗剂量曲线 95 50 5 5 10 ED50 50 100 LD50
3. 先导物的发现 (identification of lead compound) 对特定的靶标产生明确药理活性的化合物。 4. 先导化合物的结构优化 (Structural optimization of lead compound)
3
II期临床
I期临床
临床前研究
开发阶段
III期临床 上市 IV期临床
需要约13年时间和6-8亿美元！
4
新药研究中化合物数量的变化
新药物
药效
10000
10
临床
1
药代
NCE
新药
毒副 作用
初筛
5
理化 性质
6
1
一、新药研究阶段 (Stages of new drug research)
1. 靶标的确定 (Target identification) 选择合理的药物靶标是新药成功的先决条件。
• 稳定性 (Stability)：药物在储存和使用条件下的 稳定性 • 纯度(Purity)：有效成分的含量，杂质的种类和含 量、杂质引起的生理副反应 (药物中的杂质一般 来源于原料、生产过程、储存过程等) • 质量标准(quality standard)：《中华人民共和国 药典》和《国家药品标准》
1 2
新药研究和开发的过程
1. 研究阶段：NCE（New Chemical Entity, 新化学实体)的发现和确认。
研究阶段
新药研制流程 (Process of new drug research)
（1)药物靶标 的确认； （2)活性筛选 模型的建立
先导化合物 的发现
先导化合物 的优化
2. 开发阶段：NCE通过评价上市。各种药学评 价、临床试验、剂型的确定、生产工艺的完 善、质量控制和法律程序的完成。
应的比例 客观反应
致死剂量曲线
剂量（mg)
修饰先导化合物的结构，使之满足各种评价标 准，最后产生NCE。
11 12
一种镇静药物的治疗和致死剂量－药物效应曲线
2
二、临床前研究 (Preclinical study)
• • • • • • 临床前的药理、药效学研究 急性和慢性毒性实验 三致试验（致癌，致畸和致突变） 特殊毒理学研究 药物制备工艺和剂型工艺研究 IND申请 （Investigating New Drug, 研 究中新药)