外显子 4
RAS
PI3K
NRAS
12 13
59 61
117 146
Src
RAF
PIP2
PIP3
PTEN
外显子 1
外显子 2
外显子 3
外显子 4
MEK
12 13
59 61
117 146
ERK
生长因子基因转录
AKT
MTOR
Rictor
MTOR Raptor
p70s6k
-
Adapted from Siena, et al. JNCI 2009
CMS1 MSI免疫性
14%
MSI, CIMP高， 高突变性
BRAF突变
免疫渗透和活化
CMS2 典型性 37% SCNA高
WNT和MYC活化
CMS3 代谢性 13% KRAS突变
代谢紊乱
CMS4 间叶细胞性
23% SCNA高
间质渗透，TGFB 活化，血管再生
mCRC患者中常见的突变基因
CMS1和CMS3亚型多见于右半结肠癌
KRAS1
NRAS2 BRAF3
6% 10%
39%
MMR-deficient4 4% PIK3CA5 20%
PTEN6 TP537
20% 50%
HER28 6%
0%
20%
61% 94% 90% 96%
80% 80%
50% 94%
40% 60% 80%
MT WT
100%
1. Neumann et al. Pathol Res Pract 2009; 2. Schirripa et al. Int J Cancer 2015; 3. Nor-manno et al. Ann Oncol 2015; 4. Koopman et al. Br J Cancer 2009;
PFS 时间 HR(95% CI)
p-值
12.0 vs 5.8 0.53 (0.27–1.04)
p=0.0615
5.6 vs 7.8 1.54 (1.04–2.29)
p=0.0309
7.5 vs 7.4 0.77 (0.28–2.08)
p=0.60
OS时间 HR(95% CI)
p-值
28.4 vs 20.2 0.69( 0.54–0.88)
53.3 vs 43.8
16
1.50 (0.34–6.53)
p=0.59
亚组
西妥昔单抗 + FOLFIRI n
FOLFIRI n
PFS 时间 HR(95% CI)
p-值
CRYSTAL
RAS WT
178
11.4 vs 8.4
189
0.56 (0.41–0.76)
p=0.0002
研
任何 RAS MT
246
5. De Roock et al. Lancet Oncol 2011; 6. Laurent-Puig et al. J Clin Oncol 2009 7. Naccarati. Mutagenesis 2012; 8. Roche. Data on file; 9. Guinney J et al, Nat Med. 2015 Nov;21(11);1350-6. 10. Schrag D et al, presented at 2016 ASCO Annual Meeting Abs 3505.
结直肠癌的精准治疗选择
-
目录 ➢ 从KRAS到RAS突变的意
义
➢ BRAF突变对治疗选择的 影响
➢ HER2扩增的临床价值 ➢ 个体化免疫治疗进展
-
从80405看肿瘤部位对生存的影响
KRAS wt N=1025
所有患者 Cet BV
右侧
中位 OS(月)
左侧
中位 OS(月)
19.4
33.3
16.7 36.0
目录 ➢ 从KRAS到RAS突变的意
义
➢ BRAF突变对治疗选择的 影响
➢ HER2扩增的临床价值 ➢ 个体化免疫治疗进展
-
从KRAS到RAS： 目前临床遵循的mCRC分子标志物检测位点
EGF TGF- HB-EGF 上皮调节蛋白
EGFR (HER1)
RAS 突变
KRAS
外显子 1
外显子 2
外显子 3
左侧
右侧
生存率
生存率
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
0
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
0
HR(95%CI) 1.53
(1.13,2.08) 0.82
(0.69,0.96) 1.26
(0.98,1.63)
20 20
右侧原发
贝伐珠单抗 西妥昔单抗
40
60
80
随访时间 (月)
左侧原发
全RAS检测：突变患者比例进一步增加到53%
随机研究中>5,000患者的荟萃分析
KRAS WT
58%
KRAS MT
42%
RAS WT
47%
RAS MT
53%
Sorich, et al. Ann Oncol 2015
增加个体化治疗的可测因子
OPUS
24.2
31.4
HR(95%CI)(校正)
1.55(1.32,1.82) 1.87(1.48,2.32) 1.32(1.05,1.65)
P(校正)
<0.0001 <0.0001
0.01
OS差异显著达19.3月！
生物学
任何治疗OS和PFS
Cet v. Bev OS
Cet v. Bev OS
原发部位 Cet v. Bev；左侧 Cet v. Bev；右侧
亚组
西妥昔单抗 + FOLFOX4
FOLFOX4 n
n
ORR 比值比(95% CI)
p-值
RAS WT
38
57.9 vs 28.6
49
3.33 (1.36–8.17)
p=0.0084
研
任何 RAS MT
92
究
其他 RAS MT
15
37.0 vs 50.7
75
0.58 (0.31–1.08)
p=0.0865
究
其他 RAS MT
32
7.4 vs 7.5
214
1.10(0.85–1.42)
p=0.47
7.2 vs 6.9
31
0.81 (0.39–1.67)
p=0.56
1. Van Cutsem, et al. JCO 201 2. Ciardiello, et al. ASCO 2014
-
3. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011 4. Bokemeyer, et al. ASCO 2014
贝伐珠单抗 西妥昔单抗
40
60
80
100
随访时间 (月)
P(校正)
Pint=0.005
P=0.01
P=0.08
*对生物学、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别、伴随疾病、原发-部位、肝转移进行校正
Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.
从CMS看肿瘤部位差异背后的分子事件