华东理工大学
East China University of Science And Technology
埃索美拉唑的合 成工艺研究
Contents
1.概述
2.药典标准
3.工艺路线分析
4.小结
1.概述
1.1 奥美拉唑简介
奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑 制剂，是由瑞典Astra公司研究开 发的
1988年在瑞典首先上市，次年通过 美国FDA审批,在美国上市销售,商 品名为Losec（洛赛克） 奥美拉唑是外消旋体,埃索美拉唑 是它的左旋体
手性拆分剂
S-BINOL
R-BINOL
BINOL：1,1'-联二萘酚
不对称氧化法
方法1
OCH3 1) Ti(Oi-Pr)4/ (S,S)-DET/ H2O H N S O N N Toluene, △ O H N N O S N 2) (iPr)2NEt / CHP , 30° C OCH3
3
Yield：92% e.e.>94% (S,S)-DET：
KOH/H2O Zn/HCl
O
NH2 NH2
6
OCH3
4
H N SH O N
5
OCH3
CS2
N
Cl
2
O
H N S N N
1
3
•一锅煮工艺 •条件温和，收率高，有很高的实用价值
反应机理：
6
1
路线二
NO2 H2O2 N N O HNO3 N O Ac2O N NO2 HCl OAc
7
NO2
8
NO2 SOCl2 OH N O Cl
Thank You
临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃 溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎、卓 -艾综合症（胃泌素瘤）等消化系统疾病。
由于其药代动力学的特点,相比于奥美拉 唑，具有生物利用度更高,副作用更少， 所需剂量更小等优点。
1.3质子泵抑制剂PPIs作用机制
PPIs为弱碱性化合物，在酸性环境中可转 化为次磺酸和次磺酰胺的活性形式，与H＋／K＋ ‐ATP 酶中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成 二硫键，使H＋／K＋‐ATP 酶失活，从而抑制胃 酸的分泌。 因为PPI 抑制了胃酸分泌的最后步骤，其 抑酸作用更强，疗效更持久。
7
H N SH O N NaOCH3
8
H N S O N N O
9
OCH3
14
OCH3 PCl3 O H N S N N
1
TCCA：三氯异氰尿酸
15
3
该工艺优点：步骤短，操作简便，原料廉价易得，采用“一锅煮”工艺，总收率 48.7%
由奥美拉唑硫醚合成埃索美拉唑
OCH3 H N S O N N O H N N O S OCH3
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 K+Cl质子泵抑制剂 cAMP Ca++ H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
HCl
s
K+ Ca++
第二步 第一步
Ach
His G 底 边膜
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃质子泵 s
第三步，在刺激下位于管状泡处的质子泵—H/K-ATP酶将氢 离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，从而 形成胃酸
7
OCH3 (CH3SO2)2O N
8
H N
9
SH O N H N
12
OCH3
1
O
S N
OSO2CH3
N
13
3
工艺改进：不用Ac2O重排，改用甲磺酸酐。由于磺酸基是优良的离去基团， 重排得到的甲磺酸酯可不经水解直接与1反应即可得到3，省去水解、氯化， 提高了收率
路线四
NO2 H2O2 N N O HNO3 N O TCCA N O Cl NO2
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 K+Cl质子泵抑制剂 cAMP Ca++ H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
HCl
s
K+ Ca++
第二步 第一步
Ach
His G 底 边膜
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃 质子泵 s
第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细 胞内向细胞顶端传递
N
3
Esomeprazole
方法一：先合成奥美拉唑，再拆分 方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化
拆分法
OCH3 H N S O N N O mCPBA H N N O S OCH3 N
3
OCH3 拆分剂 O H N N O S
Omeprazole
N
Esomeprazole
首先，奥美拉唑硫醚经mCPBA氧化，得到外 消旋体的奥美拉唑 之后，采用包结拆分法可拆分制得埃索美拉唑
Esomeprazole
Yield: 90% e.e.:99.7%
优点：该催化体系替代了酒石酸二乙酯／异丙醇钛，催化活性 更高，避免了异丙醇钛不能回收、污染环境的问题
宋伟国等，中国医药工业杂志 2013，44(8)
工艺路线小结
制备奥美拉唑硫醚路线中，路线3、路线4步骤 较短，反应总收率较高，更适宜工业生产 不对称氧化方法中，方法2收率、e.e.值较高， 适宜工业化生产
9
H N SH N NaOCH3
10
OCH3
1
O
H N S N N
N
11
2
3
此路线为经典合成方法，先后经过氧化、硝化、酸酐重 排、水解、氯化，然后缩合得到3
反应机理：
NO2 Ac2O N O N O O NO2
NO2
异构化
N O O
NO2 OAc
N
9
10
分子内重排
路线三
NO2 H2O2 N N O HNO3 N O NaOCH3 N O OCH3
胃酸分泌机制
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 K+Cl质子泵抑制剂 cAMP Ca++ H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
HCl
s
K+ Ca++
第二步 第一步
Ach
His G 底 边膜
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃 质子泵 s
第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞膜上相应的受 体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加
1.4剂型
埃索美拉唑镁肠溶片
注射用埃索美拉唑钠
埃索美拉唑镁缓释胶囊
2013年8月，一种新型制剂埃索美 拉唑锶缓释胶囊开始在美国上市
2.药典标准
1.美国药典标准
2.欧洲药典标准
3.工艺合成路线分析
埃索美拉唑的合成方法
亚砜基
苯并咪唑环 方法一：先合成奥美拉唑，再拆分 方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化 吡啶环
欧洲药典规定的杂质
H N SH O N
A
O H H N N O S
H N S OCH3 N
N
O
N
B
C
OCH3 H N O N O S O
H N O S
OCH3
OCH3 H N O S N
N
O
N
N
O
O
N
D
E
F
小结
埃索美拉唑是阿斯利康公司在治疗胃溃疡的药 物研发方面，继奥美拉唑之后又一种“重磅炸弹” 药品。奥美拉唑曾经在世界最畅销药物中排名第一， 面临专利即将到期的窘境时，阿斯利康公司在奥美 拉唑的基础上进一步研究，拆分出异构体埃索美拉 唑，该药延续了奥美拉唑的神话。 由此可见，专利布局策略是制药公司在发展中 不可缺少的一个环节，它直接影响到公司对药物的 独享权以及新药上市后的市场份额和发展速度。
CHP:
O
OH
H. Cotton et al. : Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 3819–3825
方法2
OCH3 H N S O N N
Mo-HTL, i-PrOOH
OH NH2·HCl
OCH3 H N O N O S
N
3 Mo-HTL： 钼离子与对甲苯磺酸根预柱撑的 镁铝类水滑石进行离子交换得到体系
反合成分析
b
O
c
a
N N H
N O
d
S
奥美拉唑硫醚
分析结构，共有4种切断方法 但是切断b、c、d键的原料不易得到，实用价值不大 因而工业生产主要是断裂a键,合成奥美拉唑硫醚
切断a键
O N N H N S
a
O
3
O
N N H
1
N
SH
Cl
O
2
路线一
H3CO
1）Ac2O H3CO
NH2 2）HNO3
NO2 NHCOCH3
1.2埃索美拉唑简介
为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构 体
2000年10月开始在欧洲上市，商品名Nexium（耐信），美国FDA 于2001年2月批准埃索美拉唑上市，2004年在中国上市
该药品上市后延续了奥美拉唑的神话，销售额每年以4亿～10亿 美元的速度递增，2006-2010年全球年销售均在52亿美元左右。但 随着2014年该药的化合物专利到期，其销售额开始显著下降