３抗肿瘤单抗偶联物
５展
望
单抗药物治疗主要是利用其靶向性，来干预肿瘤发生发 展过程中的各个通路，或是激活宿主对肿瘤的免疫等。随着 生物医学的不断发展，一定会出现具有更高靶向性的单抗和 药效更强的“弹头”。近年美国ＦＤＡ连续批准５个单克隆抗 体药物上市，这无疑是临床医学、制药领域中的巨大突破。 但是，单抗药物还存在一些尚未解决的问题，最突出的问题 是如何降低单抗的免疫原性，单抗的异源性所引起的抗体反 应，不但降低了单抗的效价，而且会给患者带来严重的后果。 因此，对异源性单抗进行改造以及人源性单抗的研制成为单 抗研究的重要方向。 参考文献：
抗体是由Ｂ淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个Ｂ
由单抗与有治疗作用的物质（如：放射性核素、毒素和药物 等）两部分构成，其中包括放射免疫偶联物、免疫毒素、化学 免疫偶联物，此外还有酶结合单抗偶联物、光敏剂结合单抗 偶联物等。 ２作为肿瘤治疗药剂的单克隆抗体药物 表１概括了近年来美国ＦＤＡ批准上市的５个治疗肿瘤 的单克隆抗体药物的基本情况，下面具体加以介绍。 ２．１利妥昔单抗 在自身免疫性疾病形成过程中，Ｂ细胞起重要作用。 ＣＤ２０是前Ｂ细胞向成熟淋巴细胞分化过程中表达的表面抗 原，参与调节Ｂ细胞的生长和分化。利妥昔单抗（美罗华）是 一种针对ＣＤ２０抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，是第一个被 ＦＤＡ批准用于临床治疗的单抗。进入人体后可与ＣＤ２０特异 性结合导致Ｂ细胞溶解，从而抑制Ｂ细胞增殖，诱导成熟Ｂ 细胞凋亡，但不影响原始Ｂ细胞。它能通过介导抗体依赖的 细胞毒性（ＡＤＣＣ）、补体依赖的细胞毒性（ＣＤＣ）作用和抗体与 ＣＩＹ２０分子结合引起的直接效应，包括抑制细胞生长，改变细 胞周期以及凋亡等方式杀死淋巴瘤细胞…。 由于利妥昔单抗药物可以提高肿瘤细胞对化疗的敏感 性，所以利妥昔单抗药物的优势就在于与其他治疗药物及治 疗方式配合使用。临床研究表明美罗华单药或联合化疗治 疗肿瘤具有良好的疗效和安全性，但还是存在一定的毒副作 用。夏忠军等【２Ｊ进行的临床研究：３４例确诊惰性淋巴瘤的患
嵌合型ｌ蜘１
嵌合理ｌｇＧｌ
Ｔｔｕｘ Ａｖａｓｔｉｎ
人源化Ｉｌ；Ｇｌ 嵌合型ｌｇＧｌ 人源化ｌｇＧｌ
单抗联合自体外周血干细胞移植（ＡＰＢＳＣＴ）的治疗研究，结果 显示所有病人均对利妥昔单抗耐受良好，植入后在８—１１
ｄ
显著的效果。但临床研究表明，其还存在一些常见并发症， 如低血压、寒颤、发热、恶心、呕吐、气短、支气管痉挛、皮’疹、 疲乏、呼吸困难、头痛、腹泻、感染等。 ２．４西妥昔单抗 西妥昔单抗为ｌｇＧｌ单克隆抗体，是表皮生长因子受体 拮抗剂，可与表达于正常细胞和多种肿瘤细胞表面的表皮生 长因子受体（ＥＧＦＲ）特异性结合，并竞争性阻断ＥＧＦ和其他 配体，如一转化生长因子（ＴＧＦ－ａ）的结合。它通过增加细胞 周期抑制因子ｐ２７ｋｉｐ使得细胞周期停留在Ｇ１期；增加Ｂａｘ 表达和减少ｂｅｌ－２表达，诱导癌细胞的凋亡；它还可减少基质 金属蛋白酶和血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）的产生。相关实验 表明，西妥昔单抗可抑制过度表达ＥＧＦＲ的肿瘤细胞的增殖， 但是对缺乏ＥＧＦＲ表达的肿瘤细胞则没有抗肿瘤效果，还发 现西妥昔与化疗联用要优于单独化疗【８Ｊ。 在对西妥昔单抗联合化疗的研究中，ＢＯＡＤ试验最为著 名。５７６例晚期结直肠癌（ＡＣＲＣ）患者中８２％的ＥＧＦＲ过表 达。治疗采取两个方案，第１组用西妥昔单抗联合伊立替康 治疗；第２组单独用西妥昔单抗单药治疗。西妥昔单抗联合 伊立替康与单用西妥昔单抗相比，联用疗效优于单一使用， 有效率分别为２３％和ｌｌ％，疾病控制率为５６％和３２％，疾病 进展中位时间为４．１和１．５个月，中位生存时问为８．６和６．９ 个月，而且西妥昔单抗并没有增加化疗的副作用。以上临床 实验显示：西妥昔单抗能够克服ＡＣＲＣ患者对伊立替康的耐 药性，生存质量明显提高【引。西妥昔单抗的毒副作用包括： 痤疮样皮疹、虚弱、腹痛、恶心、呕吐、白细胞减少和过敏反应 等。其中痤疮样皮疹是最常见的不良反应，皮疹主要分布在 脸部和躯干上部，这可能是由于西妥昔单抗干扰了ＥＧＦ的表 皮生理作用所致【ｌ引。 ２．５贝伐单抗 贝伐单抗是抗ＶＥＧＦ的人源化单抗，主要通过中和ＶＥＧＦ 来阻断其与内皮细胞上的受体结合，使得肿瘤细胞不能得到 养分和氧，起到治疗肿瘤的作用。Ｐｒｅｓｔａ等【ｌｌ】将鼠抗人 ＶＥＧＦ单克隆抗体（ｍｕＭＡＢ ｖＥＧＦ）Ａ．４．６．１的互补决定区与 人ｌｇＧｌ的恒定区框架嵌合，并对相应氨基酸残基加以修饰， 最终形成了人鼠嵌合型ＶＥＧＦ单抗，仍然有７％的氨基酸来 源于鼠抗体。实验表明，贝伐单抗用于治疗肿瘤安全有效。 郑航等【１２】探究贝伐单抗联合伊立替康治疗转移性结肠 癌的疗效，９０例患者中给予贝伐单抗联合伊立替康治疗的一 组有效率为４３．３％，血清肿瘤标志物的浓度治疗前后有显著 变化。这说明贝伐联合伊立替康治疗转移性结肠癌具有更 高的疾病控制率。２００５年美国临床肿瘤学会年会上报道了
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中国生化药物杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２００８年第２９卷第１期
单克隆抗体药物的研究进展
潘 萌１，一，孔 蕴１，陈 畅３，顾黎１
（１．山东大学生命科学学院，山东济南２５０１００；２．北京京城中水有限责任公司，北京１０００７８； ３．北京化工大学生命科学与技术学院，北京１０００２９）
另１组作为对照ｊ曲妥珠单抗治疗１年组与对照组相比，复
发风险减少了４６％，两组的整体生存率无明显区别，说明曲 妥珠单抗用于治疗辅助化疗后的ＨＥＲ－２阳性乳腺癌患者，明 显延长了患者的无病生存期【５Ｊ。我国也对曲妥珠进行了临 床研究，沈坤炜等【６ Ｊ对４２例Ⅱ．ⅢＡ期浸润性乳腺癌患者 紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗２４周，结果单用新辅助化疗组 完全缓解率为２６．３％，在新辅助化疗联用曲妥珠单抗组为 ６５．２％，可见，对于ＨＥＲ．２过表达的乳腺癌化疗联用曲妥珠 单抗能显著提高完全缓解率。 ２．３阿伦珠单抗 阿伦珠单抗是人源化、非结合型单抗，作用靶点为正常 与异常Ｂ淋巴细胞的ＣＤ５２抗原，ＣＩ）５２广泛分布于正常的Ｂ 淋巴细胞、Ｔ淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和Ｂ淋巴细胞及 Ｔ淋巴细胞瘤细胞表面，在慢性淋巴细胞白血病细胞表面尤 为丰富。它与带ＣＤ５２的靶细胞结合后，通过宿主效应子的 补体依赖性细胞毒性（ＣＤＣ）、抗体依赖性细胞毒性（ＡＤＣＣ）和 细胞凋亡等机制导致细胞死亡。阿伦珠单抗作为一种作用 机制独特的单克隆抗体，对源于Ｂ和Ｔ细胞的各种恶性肿瘤 具有很好的治疗作用。 英国科学家应用阿伦珠单抗和利妥昔单抗治疗复发性 淋巴瘤患者，结果总反应率为５２％，其中完全缓解８％，表明 联合使用阿伦珠单抗和利妥昔单抗是安全可行的。在其它Ｔ 细胞恶性肿瘤的治疗中：对２２例Ⅲ一Ⅳ期皮肤Ｔ细胞淋巴 瘤（蕈样肉芽肿病和Ｓｅｚａｒｙ综合征）患者静脉输注阿伦珠１２ 周，结果显示阿伦珠具有非常好的疗效，总有效率达５５％。 其中，红皮病患者总有效率达６９％，片状斑或皮肤肿瘤患者 达４０％＂Ｊ。阿伦珠单抗联合其他药物、化疗等治疗肿瘤具有
万方数据
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贝伐单抗的最新研究结果，采用贝伐单抗联合伊立替康和顺 铂一线治疗转移性胃癌或者胃食管连接部腺癌的患者，治疗 的不良反应除了原有伊立替康和顺铂引起的肾髓抑制、胃肠 道反应等，还有贝伐单抗造成的不良反应包括栓塞性疾病、 胃穿孔等。
１０００７８，Ｃｈｉｎａ；３．Ｓｃｈｏｏｌ
ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＢｅｌＯｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｑｉｎｇ １０００２９，Ｃｈｉｎａ）
淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决 定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克 隆抗体（ＭｃＡｂ），简称单抗。第一代单抗由Ｋｏｅｈｌｅｒ和Ｍｉｌｓｔｅｉｎ 于１９７５年制备，它来源于小鼠的Ｂ细胞杂交瘤，但人体免疫 系统可以识别鼠源性单抗，因此其应用受到了很大的限制。 １９８２年，ｌｅｖｙ制备了一个针对Ｂ淋巴瘤患者瘤细胞的单抗， 取得很好效果。随后开始采用基因工程的方法生产人源或 人源化的单抗以及嵌合型的单抗，人．鼠杂交瘤的构建方法 是１９８４年报道的，并于１９８７年进行了首次临床试验，１９８６年 美国ＦＤＡ批准抗ＣＤ３单抗ＯＫＴ３用于抗移殖排斥反应。１９９５ 年１７．１Ａ鼠单抗在欧洲上市用于治疗大肠癌。单克隆抗体 作为诊断试剂也已经被广泛应用，如：快速乙肝表面抗原酶 标诊断试剂盒、对肿瘤的诊断和检测试剂等。近年来单抗治 疗药物迅速发展，一些已经被应用于临床。下面就单克隆抗 体药物的研究进展作一综述。 １单克隆抗体药物的分类 单抗药物一般分为：治疗疾病（尤其是肿瘤）的单抗药 剂、抗肿瘤单抗偶联物、治疗其他疾病的单抗。单抗药剂针 对的靶点通常为细胞表面的疾病相关抗原或特定的受体。 如：最早被美国ＦＤＡ批准用于治疗肿瘤的单抗药物利妥昔单 抗；抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物（Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ），
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中国生化药物杂志ＣＭｎｅ舱Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａ＿ｒｍａｃｅｕｔｉｃ８ ２００８年第２９卷第１期
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表１近年美国ＦＤＡ批准上市的５个治疗肿瘤的单克隆抗体药物
Ｔａｂ １ Ｃａｎｃｅｒ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ
ｄｎｌ伊ａｐｐｒｏｖｅｄ ｂｙ ＦＤＡ ｏｆ ＵＳＡ ｒｅｃｅｎⅡｙ
摘要：通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物，已经成为生物制药领城的一个重要 方面，由于单克隆抗体药物专一性强、疗效显著，因此成为近年来研究的熟点药物之一。此文就单抗药物的分类、 应用进行了综述，并对其应用前景及存在的不足作了概述。 关键词：单克隆抗体药物；抗肿瘤；靶向；联用 中图分类号：Ｒ９７９．１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００５．１６７８（２００８）０１．００６２—０３
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇｓ