慢性阻塞性肺疾病急性加重期血液高凝状态危险因素研究进展吴红霞,程德云(四川大学华西医院呼吸科,四川成都610042)摘要:慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种可防治的常见疾病,近年来其发病率和病死率不断升高,是全球范围内造成疾病㊁死亡及健康负担增加的重要疾病㊂COPD急性加重(AECOPD)是COPD患者死亡的重要因素,除与感染相关外,血液高凝状态是重要原因㊂老龄㊁吸烟㊁活动受限㊁血液黏滞度增高㊁内皮损伤㊁血小板活化㊁凝血和纤溶标志物增多及糖皮质激素使用是导致AECOPD血液高凝状态的主要危险因素㊂目前,临床上使用常规治疗联合低分子肝素来改善患者的高凝状态,减少并发症的发生㊂但对AECOPD高凝状态危险因素的研究不足,危险因素之间的相互联系尚不明确㊂我们就近年AECOPD血液高凝状态危险因素研究进展进行综述,为防治疾病并发症,改善预后作出指导㊂关键词:肺疾病,慢性阻塞性;凝血;血栓前状态;深静脉血栓形成;肺栓塞;危险因素;预防;治疗中图分类号:R563文献标识码:A 文章编号:1004-583X(2015)04-0464-05doi:10.3969/j.issn.1004-583X.2015.04.030慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive p ulmonar y disease,COPD)是一种可防治的常见疾病,其特征为持续存在的气流受限㊂气流受限呈进行性发展,伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应增加㊂近年来其发病率和病死率不断升高,根据2014年世界卫生组织(WH O)发表的全球疾病状况的评估报告,COPD是导致人类死亡的第三大原因,占全球死亡总数的5.6%,仅次于缺血性心脏病(13.2%)及卒中(11.9%)[1]㊂COPD急性加重(AECOPD)是COPD患者死亡的重要因素.亦是医疗费用居高不下的主要原因㊂AECOPD多与感染相关,但有近30%患者病因不明[2]㊂高凝状态或血栓前状态(PTS)越来越受到广大学者的关注,认为持续存在的血液高凝状态是AECOPD的重要原因㊂Erelel及Fraisse等[3-4]研究表明,深静脉血栓形成(DVT)㊁肺栓塞(PE)及弥散性血管内凝血(DIC)发病率增高,是血液高凝状态的主要表现,也是导致AECOPD患者死亡的重要原因之一㊂目前,对AECOPD高凝状态危险因素的研究尚不足,预防措施及用药未能广泛及规范的应用㊂因此,仍需进一步的临床研究,以期对预防治疗做出有效的指导㊂现将AECOPD患者血液高凝状态的危险因素研究进展进行综述㊂1目前现状一项关于AECOPD住院患者静脉血栓栓塞(VTE)的多中心回顾性研究表明,VTE总体发病率为14.5%,且随年龄增加而增高[5]㊂一项基于目前研究的系统回顾和Meta分析指出,AECOPD患者PE的总体发病率为19.9%,住院患者的发病率高达24.7%[2]㊂Rutschmann等[6]对211例不明原因导致AECOPD患者行螺旋CT或超声检查发现,有25%的患者有PE㊂一项关于2488例VTE患者的回顾性研究表明,484例(19.5%)有COPD病史㊂与未合并COPD患者比较,合并COPD患者的平均年龄更大(68岁vs63岁),发生心力衰竭概率更高(35.5%vs12.9%),活动受限概率更大(53.5%vs 43.3%),在住院期间(6.8%vs4%)及VTE诊断30天内(12.6%vs6.5%)的病死率更高[7]㊂一项包含4036例COPD合并VTE的研究表明,2452例COPD患者(61%)首发表现为PE,与1584例首发表现为DVT的患者比较,前者年龄更大(>75岁: 54.3%vs45.9%),女性患者更多(35.6%vs 29.7%)㊂与单纯的VTE患者比较,COPD合并VTE患者的预后更差㊂该研究评估了COPD患者发生VTE后3个月的结局,与COPD合并DVT患者比较,COPD合并PE患者再发PE的风险(OR= 2.04;95%CI=1.11~3.72)及发生致死性PE的风险(OR=7.77;95%CI=2.92~15.7)增高㊂PE患者的累积病死率(12.5%)高于DVT患者(8.7%)[8]㊂以上研究说明,AECOPD患者血液处于高凝状态是一个普遍的现象,易形成血栓,易合并更多的并发症,病死率增加㊂2高危因素2.1老龄不同国家和地区COPD发病率存在差通信作者:程德云,Email:chen g de y un@y 异,但均随着年龄的增大而增高㊂大于40岁的成年人发病率为9%~10%,大于70岁的成年人发病率预计达到20%~30%,表明COPD的发病率与年龄呈正相关[9]㊂随着年龄的增加,人体的组织型纤溶酶原激活物(t-PA)活性,血浆中凝血因子Ⅴ㊁Ⅶ的活性增高,机体内皮细胞介导的凝血作用增强,抗凝作用㊁纤溶作用减弱,血小板黏附和聚集作用亢进,血液处于高凝状态,有利于血栓形成[10]㊂Keenan 等[11]研究表明,VTE发病率与年龄呈指数函数变化,80岁以上人群比20岁人群发病率高200倍㊂一般来说,年龄超过40岁是危险因素,每超过10岁,其危险性增加2倍㊂Lian g等[5]研究也表明VTE的发病率随年龄增加而增高㊂2.2吸烟就世界范围而言,吸烟是COPD最常见的危险因素㊂吸烟患者表现出更明显的呼吸道症状和肺功能下降,1秒钟用力呼气量(FEV1)年下降率及COPD病死率均大于不吸烟者[12]㊂吸烟能增加血小板活性,直接损伤血管内皮,抑制内皮细胞合成和释放前列环素,而后者不仅可以抑制血小板聚集,而且还可以抑制合成血栓素A2(TXA2)㊂吸烟是导致AECOPD气道炎症加重的高危因素,加重机体的高凝状态,是VTE发生的独立危险因素㊂2.3活动受限 COPD不仅是呼吸系统疾病,也是一种全身性疾病㊂体质量减轻㊁营养状态紊乱㊁骨骼肌功能异常是主要的肺外表现,对患者的生活质量和运动能力有很大影响,患者往往呈静息式的生活状态,卧床时间较长,肢体制动可导致血流缓慢,被激活的凝血因子不能被血液及时稀释和清除,血流缓慢也可使内皮细胞因缺氧而受损,使内皮细胞抗凝功能发生障碍,诱发血栓发生㊂一项研究表明,卧床者DVT发病率为24.2%,与非卧床的患者的发病率8.3%比较,差异有统计学意义(P<0.01)㊂在DVT患者中卧床者占88.7%[13]㊂Piazza等[7]研究表明,活动受限是COPD患者发生不良事件的危险因素,是使COPD合并VTE患者在住院期间及VTE诊断30天内的死亡风险增高的重要原因㊂2.4血液黏滞度增高COPD患者因为慢性低氧和高碳酸血症刺激骨髓造血功能,红细胞生成代偿性增加,血液黏滞度增加[14]㊂此外,脱水㊁红细胞变形性降低㊁血流减慢㊁酸碱失衡都会导致血液高凝状态[15]㊂这些病理改变导致红细胞聚集成团形成血栓,促进血小板和内皮细胞的黏附和聚集,损伤血管内皮细胞,启动血液的凝血过程,导致凝血过程异常[16]㊂2.5内皮损伤血管内皮细胞在凝血㊁抗凝及纤溶过程中具有重要作用㊂正常内皮细胞主要表现出抗凝作用,当内皮细胞受到炎症刺激或损伤时,裸露的细胞外基质被激活,黏附分子表达增多,与白细胞结合,诱发局部炎症,促进内皮促凝血活性增强㊂COPD是一种以系统炎症为主要表现的疾病,在对COPD的观察中,系统炎症被认为是导致高凝状态的首要因素[17]㊂Voelkel等[18]研究报道COPD患者血浆中白细胞介素1,白细胞介素6等炎症介质水平升高,以内皮细胞功能失调为特征㊂AECOPD患者的急性炎症反应与内皮凝血系统激活有关,可导致PTS,是PE的一个重要诱因[19]㊂低氧血症可能会导致内皮损伤,进一步加重血小板在肺的聚集[20]㊂活化的内皮细胞表面表达P选择素[21],Ferroni等[22]研究报道COPD患者血浆P选择素水平明显高于健康对照者,且与FEV1呈反比㊂内皮细胞活化后引起的凝血功能改变主要表现在以下两方面:2.5.1促凝物质生成增加当内皮细胞受到刺激或损伤时,释放出组织因子,促进外源性凝血过程㊂内皮细胞能自身合成凝血因子Ⅴ或结合外源性的凝血因子Ⅴ,在钙离子的作用下,凝血因子췍被凝血酶激活,促进纤维蛋白单体之间的互相连接,形成纤维蛋白多聚体,加速血栓形成[23-25]㊂内皮损伤导致内皮下胶原㊁血管性血友病因子和纤维连接蛋白等促凝成分暴露,与血小板接触,促进凝血[23-24]㊂内皮细胞受到炎症介质的刺激活化后表达出P选择素,与血小板表面的血小板膜糖蛋白Ibα受体和P选择素糖蛋白受体1相互作用,调节血小板的滚动,启动血栓的形成[21,26]㊂2.5.2抗凝物质生成减少内皮细胞产生的一氧化氮和前列环素是血小板黏附和聚集的抑制剂,具有很强的防止血小板沉积于血管壁,防止血栓形成的能力㊂二磷酸腺苷(ADP)酶在限制血小板释放ADP,抑制血小板黏附与聚集方面发挥重要的生理功能㊂当内皮细胞损伤和功能障碍者,上述物质合成障碍,促进血栓形成[23,25]㊂内皮细胞产生的抗凝物质如硫酸乙酰肝素㊁血栓调节蛋白和纤溶酶原激活剂等减少,促进凝血的发生[27-29]㊂2.6血小板活化血小板在凝血过程中极其重要,是激发凝血和血栓形成的关键性因素㊂血小板激活的途径是多通路的,包括被ADP,TXA2,5-羟色胺,胶原和凝血酶激活[30]㊂低氧血症[17,31],酸中毒和高黏滞血症[31],白细胞通过趋化因子的招募[21],吸烟[32]均能够活化血小板㊂低氧导致血小板膜生物代谢的改变,使之增加环氧合酶-1活性和血栓素的形成[31]㊂在体外实验中,慢性低氧血症和慢性气流受限的患者中血小板聚集增高[33]㊂单核细胞-血小板聚集物是血小板活化的标记,研究报道COPD患者循环中白细胞和中性粒细胞的浓度决定血小板-单核细胞的聚集,这一结果支持患者的炎症水平有助于血小板的活化[9]㊂血小板一旦活化,释放出血小板因子和β-血小板球蛋白(β-TG),促发血栓形成[32]㊂β-TG及平均血小板体积(MPV)[35]是检测血小板活化的替代指标㊂Nenci等[36]通过测量血浆β-TG水平升高,来证明COPD患者存在血小板活化㊂前炎性因子和急时相反应物产生过多可通过干扰巨核细胞生成抑制MPV,进而使骨髓释放出小体积血小板[35]㊂AECOPD患者MPV明显低于稳定期和对照组患者,表明降低的MPV可能反映AECOPD时升高的系统炎症[37]㊂此外,凝血的激活能够进一步激活血小板导致恶性循环的形成,最终增加血栓素的生物合成[38]㊂在AECOPD中,在增高的系统炎症,低氧血症和血液动力学压力的影响下,黏附分子和趋化因子上调,促进血小板分泌增多,单核细胞招募,血小板单核细胞相互作用,更易黏附到裸露的内皮,促进血栓形成[21]㊂2.7凝血和纤溶标志物增多血浆纤维蛋白原是血浆中的急时相反应糖蛋白,能够在凝血酶的作用下转变成纤维蛋白,是AECOPD及其合并症中的一个预测因子[39]㊂凝血酶-抗凝血酶原复合物,纤维蛋白肽A,组织型纤溶酶原激活物抑制剂,β-TG在COPD患者中的浓度明显高于对照组的,表明COPD患者处于血液高凝状态,可能导致肺血管血栓形成增多[35]㊂Alessandri等[40]通过测量增高的凝血酶原碎片1+2和D2聚体水平来说明COPD患者处于高凝状态㊂促凝剂,抗凝剂和纤溶蛋白因子之间失衡的最终结果是导致血栓形成[41]㊂2.8糖皮质激素的使用糖皮质激素是一种用于多种疾病的抗炎药物㊂糖皮质激素过剩已被证明是静脉血栓形成的风险因素[41]㊂过多的内源性糖皮质激素和发生VTE的风险相关,但外源性糖皮质激素是否适用于此关系尚不明确[42]㊂因此,糖皮质激素的使用是否会造成患者血液高凝状态,进而增加血栓形成的风险,是一个一直存在争议的话题㊂一项基于MEDLINE和EMBASE数据的系统回顾,比较了糖皮质激素使用与否对个体凝血状态造成的影响㊂研究结果表明,在健康的志愿者中,可以观察到凝血因子Ⅶ,Ⅷ和Ⅺ的活性在使用糖皮质激素后明显增高[41]㊂一项大于20000例的大规模病例对照试验表明口服激素治疗的患者发生PE的风险增高,特别是在治疗的第1个月(OR=5.9;95%CI=2.3~3.9)㊂对于长期治疗的患者(大于1年)随着治疗的进展风险逐步降低(OR=1.9;95%CI=1.3~ 2.9)㊂小剂量激素(等效泼尼松龙小于5m g/d)使用者发生PE的风险较对照组升高2倍(OR=1.8; 95%CI=1.3~2.4),然而大剂量激素(等效泼尼松龙大于30m g/d)使用者发生PE的风险较对照组增高10倍(OR=9.6;95%CI=4.3~20.5)㊂使用激素的患者,不论使用时间及剂量,发生PE的风险均升高4倍㊂最大的风险发生在使用的第1个30天内(风险升高6倍)和最大日剂量时(风险升高10倍)[42]㊂3预防和治疗2014年慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lun g Disease, GOLD)提出AECOPD患者处于血液高凝状态,发生DVT及PE的风险增高,需住院接受抗凝及预防血栓形成的治疗[43]㊂低分子肝素是目前临床上使用广泛的抗凝药物,与普通肝素比较,具有较强的抗血栓作用及明显的抗Xa因子活性㊂除有抗凝㊁改善血液高凝状态外,还有溶解体内形成血栓的作用,不明显延长PT时间,出血风险小,不需实验室特殊监测及可皮下注射易吸收等优点㊂COPD患者因非血栓相关疾病或外科手术住院时需要接受预防措施(60%vs46.6%,P<0.01),常用皮下注射肝素或口服华法林来预防VTE㊂皮下注射肝素或低分子肝素也是目前用于COPD患者合并VTE效果显著的起始治疗的抗凝方案㊂安置下腔静脉滤网也是预防PE的有效方法[7]㊂Shi等[15]应用低分子肝素钙对AECOPD患者进行抗凝干预的研究结果表明,该干预措施能够明显改善患者的肺功能,减缓疾病的进程,减少住院时间和频率㊂胡晓芸等[44]研究表明常规治疗联合低分子肝素钙抗凝能够改善患者的凝血状态和肺功能㊂综上所述,AECOPD患者血液处于高凝状态是一个普遍现象,但导致高凝状态的危险因素及发病机制之间的相互联系尚不明确㊂目前AECOPD患者的临床治疗主要是氧疗㊁解痉㊁减轻喘息㊁咳嗽㊁咯痰以及使用大剂量的抗生素㊂尽管常规治疗能够提高COPD患者的整体情况,但是忽略了血液高凝状态㊂常规治疗联合抗凝治疗能够改善患者的凝血状态,减少并发症的发生㊂如何有效的防止病理性血栓的形成,又避免治疗不良反应的发生,一直是临床工作中关注的重点㊂AECOPD患者血液高凝状态的各种机制之间相互联系,是开拓新的治疗策略的基础㊂目前仍需要进一步的研究去阐明AECOPD高凝状态的具体机制,以期能够制定出更有效的预防和治疗策略,避免病理性血栓的形成,改善患者预后㊂参考文献:[1] World Health Or g anization.The to p10causes of death[OB/OL].htt p://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/.2014.[2] Rizkallah J,Man SF,Sin DD.Prevalence of p ulmonar yembolism in acute exacerbations of COPD:a s y stematic reviewand 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脓毒症与免疫抑制过度炎症反应㊁免疫抑制㊁二次打击㊁氧化应激㊁细胞凋亡㊁凝血紊乱等共同构成了脓毒症发生发展的复杂病理机制,感染引起的免疫应答紊乱是疾病的发病机制之一㊂在病理损伤的打击下,机体通过不同途径同时造成特异性免疫系统抑制和非特异性炎症反应亢进,主要表现为:促炎/抗炎反应失衡㊁抗原递呈细胞功能下降㊁淋巴细胞增殖能力下降㊁淋巴细胞凋亡增加,导致机体免疫功能紊乱㊂近年来研究表明,脓毒症患者的免疫应答各不相同,有的表现慢性阻塞性肺疾病急性加重期血液高凝状态危险因素研究进展作者：吴红霞， 程德云作者单位：四川大学华西医院 呼吸科,四川 成都,610042刊名：临床荟萃英文刊名：Clinical Focus年，卷(期)：2015(4)1.World Health Organization The top 10 causes of death 20142.Rizkallah J;Man SF;Sin DD Prevalence of pulmonary embolism in acute exacerbations of COPD:a systematic review and meta-analysis[外文期刊] 2009(03)3.Erelel M;Cuhadaroˇglu C;Ece T The frequency of deep venous thrombosis and pulmonary embolus in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[外文期刊] 2002(07)4.Fraisse F;Holzapfel L;Couland JM Nadroparin in the prevention of deep veinthrombosis in acute decompensated COPD.The association of non-university affiliated intensive care specialist physicians of France[外文期刊] 2000(04)5.Liang LR;Zhang Z;Wang H Proportion and prevention of venous thromboembolism among 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