一、基因变异包括DNA多态性和致病突变
依据基因变异在人群中的分布和生物学效应，将其分 为DNA多态性和致病突变 DNA多态性 着重说明DNA序列在人群中不同个体、
不同等位基因间的差异性 致病突变 强调遗传变异会引起基因功能的显著改变 中性突变：发生在结构基因上而不影响基因功能 的基因突变
CNV 人类基因组中大小从≥1kb到超过
有100万个，约占 人DNA序列的3%
目前尚不清楚， Mb不等的DNA片度的拷贝数变异， 估计≥50kb的LCV 它包括到位、缺失、插入重复等的 约占人DNA序列 的12% 拷贝数变异，人群中出现的频率 >1%时，称为拷贝数多态性
Molecular biology
在特定位点增加了 使插入点序列重排导致受 一段数十到数千碱 累基因表达失活或激活 基对DNA片段 特定位点的DNA片 通常可使基因表达产物剂 重排 段的排列顺序改变， 量增加或影响基因表达， 如倒位、重复等 导致细胞功能的紊乱 三联体 DNA中的三个核苷 一般发生在结构基因区， 重复扩 酸重复序列的拷贝 通过影响基因的表达导致 数异常扩增 受累基因功能异常
Molecular biology
使基因功能增强的变异
转录增强作用
一部分调节序列的变异会增强基因转录， 使基因表达水平提高，产生异常表型
人类遗传性胎儿血红蛋白持续增多症（HPFH） 另一方面，一些转录因子与某些DNA特异性序列 结合，可抑制基因转录活性 当该转录因子的编码基因发生变异或者与之结合
Molecular biology
使基因功能增强的变异
获得性RNA堆积
不同致病基因缺陷引起具有共同临床表型 强直性肌营养不良症
肌营养不良
白内障
肌强直
性腺衰竭 胰岛素耐药性
心血管畸形
Molecular biology
总结
基因突变对于基因功能的影响，其本质性生物 学效应可以理解为以下两方面
突变使受累基因所表达的蛋白质发生剂量改变（剂 量不足或过量），从而影响其功能。 蛋白质结构的改变，此类变异可伴有或不伴有基因 表达水平的改变，即突变使受累基因所表达的蛋白
质发生结构改变（一级结构导致高级结构改变）从
而影响其功能。
总结
名词解释： 基因变异 生殖系突变 中性突变 单倍型 显性负效应 简答题：
简述基因突变的常见类型
简述基因突变的生物学效应
构发生的改变，从而引起性状的改变 拷贝数多态性
单核苷酸多态性
进化的源泉
意 义
表型多样性和疾病易 感性的遗传学基础 遗传病产生的根源
前言
致病突变：导致疾病发生的基因变异 生殖系突变 子传递给后代，使后代产生遗传病，
是人类遗传病的本质之一 生殖细胞以外的突变
突变基因可通过生殖细胞产生的配
体细胞突变 是引发肿瘤的重要因素
每一类基因变异均包含DNA多态性和致病突变
人基因组中三类常见的DNA多态性 定义 变异 人基因组中的 类型 频率 SNP 给定人群中基因组的给定位点发现 人基因组中约有
的单个核苷酸变异，人群中出现的 1000万个 频率>1%
重复序列，一般总长度<200bp
STR 可变数目的1~6bp核心单元组成的 人基因组中至少
Molecular biology
ShangWJ
Molecular biology
第一节
基因变异的基本概念
基因变异：是指DNA的序列组成或结构在传递过
程发生了改变，也称基因突变 一、基因变异包括DNA多态性和致病突变 二、人基因组中有多种类型的基因变异 三、基因变异是可以遗传的
Molecular biology
功能失去性突变
使基因功能减弱
功能获得性突变
使基因功能增强
转录增强作用 增强子的位置效应 剂量效应 SNP创造新启动子 获得性RNA堆积
Molecular biology
使基因功能减弱的变异
单倍型不足
单倍型：人体二倍体细胞中成对染色体中的一 条染色体的全部基因组
给定基因的两个拷贝中的一个等位基因发生突
的DNA序列产生突变时，其结合性能改变，从而
使其对下游的靶基因失去转录抑制作用
WT1与Wilms肿瘤
Molecular biology
使基因功能增强的变异
增强子的位置效应
增强子：距离调控的靶基因启动子1～30Kb 通过调节特有的染色质高级结构及其特异性 蛋白因子的结合作用接近被调节的靶基因
δβ-地贫
Molecular biology
二、人基因组中有多种类型的基因变异
依据：DNA序列变异的物理形态及其对基因功能的影响
点突变（point mutation）
大片段突变（gross mutation）
短串联重复突变（short tandem repeat mutation,
STR mutation） 拷贝数变异（CNV）
mRNA非翻译区的变异导致mRNA稳定性下降
α-珠蛋白变异与α-地贫
Molecular biology
使基因功能减弱的变异
显性负效应
基因变异导致参与组成蛋白质复合体的某一成
员蛋白产生功能缺陷，该突变蛋白虽仍能与野生
型蛋白形成多蛋白复合体，但却是该蛋白复合体
完全或部分丧失了功能，引发显性表型
P53与肿瘤 长Q-T间期综合征
无义突变
基因终止密码子之一
Molecular biology
几种常见的结构基因突变
突变类型 剪接突变 定义
位于内含子与外显子 内或交界处影响RNA 剪接的突变 因转录的突变
点突变
生物学效应
使剪接效率降低或产生异 常剪接子，抑制正常基因 表达 使受累基因转录水平抑制 或增强 突变位点以下的所有氨基 酸序列发生改变，由于其 下游出现新终止密码使产 生缩短或延长的多肽链， 蛋白质失活或功能异常
第二篇
疾病的分子生物学基础
生物化学与分子生物学教研室 李有杰
疾病的分子机制
疾 病
基因型
基因或基因组中存在的变异 或多态性
基因表型
{
基因变异在表达产物的表现
蛋白质修饰状态的改变→功 能改变
Molecular biology
第十章
基因变异与疾病
前言
性状：生物所具有的形态、功能或生化的特点
基因变异：在世代传递过程中，基因的组成和结
变或缺失，另一个拷贝的表达产物不足以维持 正常的细胞功能
GATA3与HDR综合征
抑癌基因失活与肿瘤
Molecular biology
使基因功能减弱的变异
反义RNA转录/ 基因组修饰
结构完整的基因由于反义RNA封闭和甲基化 作用而沉默
×
Molecular biology
使基因功能减弱的变异
Molecular biology
启动子突变 位于启动子区影响基
移码突变
在DNA分子中插入、 缺失少数几个非三的 整倍数的碱基
几种常见的结构基因突变
突变类型 定义
大片段突变和STR突变
生物学效应
大 片 段 突 变
STR 突变
缺失 插入
在特定位点减少了 结构基因序列丢失使基因 一段数十到数千个 产物缺如；重排造成编码 碱基对DNA片段 产物异常或影响基因表达
Molecular biology
使基因功能增强的变异
剂量效应
基因拷贝数的变异是使基因功能增强
的主要机制之一
PMP22基因扩增与腓骨肌萎缩病的 C-MYC基因扩增与肿瘤
Molecular biology
使基因功能增强的变异
SNP创造新启动子
SNP：给定人群中基因组的给定位点发现的 单核苷酸变异 不直接影响基因编码功能，但有一些有 潜在的调节功能 α-地贫
转录因子基因变异
转录因子的基因发生突变，产生异常的调节因 子，即会影响其调节的下游基因的正常转录， 导致基因功能减弱的生物学效应 GATA1与β-地贫 HSF4与儿童白内障
β -珠蛋白正常表达
β-珠蛋白正常表达量减少 Molecular biology
使基因功能减弱的变异影源自mRNA稳定性 的变异增Molecular biology
返回主页
返回目录
基因变异与蛋白质的活性改变的关系
Molecular biology
返回主页
返回目录
三、基因变异是可以遗传的
Molecular biology
第二节
基因变异的生物学效应
单倍型不足 反义RNA转录/基因组修饰 转录因子基因变异 影响mRNA稳定性的变异 显性负效应
ShangWJ
Molecular biology
几种常见的结构基因突变
突变类型
同义突变
点突变
生物学效应
定义
发生在三联密码子的 仍编码相同的氨基酸， 不影响蛋白质结构，可 第三位碱基
不产生表型变化
错义突变
通常涉及三联密码的 氨基酸发生改变，当影 头二位碱基中的一个 响蛋白质活性中心时，
影响其功能，有时不影 响蛋白质的活性，无明 显表型改变 突变使编码氨基酸的 多肽链合成提前终止， 密码子变成三个人类 通常产生无活性的多肽 链
Molecular biology
第二节
基因变异的生物学效应
单倍型不足 反义RNA转录/基因组修饰 转录因子基因变异 影响mRNA稳定性的变异 显性负效应
功能失去性突变
使基因功能减弱
功能获得性突变
使基因功能增强
转录增强作用 增强子的位置效应 剂量效应 SNP创造新启动子 获得性RNA堆积