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Байду номын сангаас
非缺失型α-地贫：有三种， 珠蛋白基因突变 非缺失型 地贫：有三种， α1珠蛋白基因突变 地贫 1种， α2珠蛋白基因突变 种 珠蛋白基因突变2种 种 珠蛋白基因突变 另外，还有的突变影响RNA的加工，有的影响 的加工， 另外，还有的突变影响 的加工 mRNA的翻译，情况复杂。 的翻译， 的翻译 情况复杂。 随着研究的深入， 随着研究的深入，可能还会出现其它突变类型
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二β-地中海贫血 地中海贫血
β-地贫是因 珠蛋白链的合成明显减少或完全不 地贫是因β珠蛋白链的合成明显减少或完全不 地贫是因 能合成所致的溶血性贫血 β-地贫分为： β0 和β+ 前者完全不能合成 链， 地贫分为： 前者完全不能合成β链 地贫分为 后者尚能合成部分β链 后者尚能合成部分 链 β珠蛋白基因家族位于 号染色体短臂，长 珠蛋白基因家族位于11号染色体短臂 珠蛋白基因家族位于 号染色体短臂， 1.8kb，编码 个氨基酸。 珠蛋白基因缺陷 ，编码146个氨基酸。 β珠蛋白基因缺陷 个氨基酸 类型主要是点突变或移码突变，约有100多种。 多种。 类型主要是点突变或移码突变，约有 多种 分为以下六类： 分为以下六类：
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（二）突变的遗传效应（续） 突变的遗传效应（
2 对mRNA剪接的影响：突变发生在内含子的剪 剪接的影响： 剪接的影响 接位，可使剪接位消失或产生新的剪接位点， 接位，可使剪接位消失或产生新的剪接位点， 影响剪接 3 蛋白质肽链中的片段缺失：由无义突变和 蛋白质肽链中的片段缺失： DNA片段缺失造成，或由移码突变造成 片段缺失造成， 片段缺失造成
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一 α-地中海贫血 地中海贫血
α-地贫是由于 珠蛋白的合成受到抑制而引起的 地贫是由于α珠蛋白的合成受到抑制而引起的 地贫是由于 溶血性贫血， 溶血性贫血，是最常见且发病率最高的一种单 基因疾病
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1 α珠蛋白基因家族 珠蛋白基因家族
Gene family：指核苷酸序列或编码产物的结构具有一 ： 定程度同源性的一组基因 α珠蛋白基因家族：5’-ζ-Ψζ- Ψα2- Ψ α1- α2-α1- θ-3’ 珠蛋白基因家族： 珠蛋白基因家族 全长约30kb，位于 号染色体短臂，编码 号染色体短臂， 全长约 ，位于16号染色体短臂 编码141个氨基酸 个氨基酸 α2与α1珠蛋白基因结构相似，差异约有 处。但因差 珠蛋白基因结构相似， 与 珠蛋白基因结构相似 差异约有20处 异或处于非翻译区，或由于遗传密码的简并性， 异或处于非翻译区，或由于遗传密码的简并性，只产生 同一种α-珠蛋白链 同一种 珠蛋白链 正常个体的网织红细胞， 正常个体的网织红细胞， α2mRNA:α1mRNA=2.6:1
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一 Hb变异的分子基础 变异的分子基础
Hb的珠蛋白链中，α链或 链结构异常均可致病，目前 的珠蛋白链中， 链或 链结构异常均可致病， 链或β链结构异常均可致病 的珠蛋白链中 已知的一级结构变异的Hb已达数百种 已达数百种， 已知的一级结构变异的 已达数百种，绝大多数是单一 氨基酸取代所形成。 氨基酸取代所形成。 单碱基取代：占绝大多数。 单碱基取代：占绝大多数。如HbSβ6谷→缬 ，（ 谷 缬 ，（GAA →GUA） ） 密码子的缺失与嵌入： 密码子的缺失与嵌入：如Hb Leiden（江西） （江西） 移码突变： 移码突变：如Hb Wayne, Hb –Tak 终止密码突变：肽链不正常延长。 终止密码突变：肽链不正常延长。如Hb Constant Spring 融合蛋白：如δβ 链 融合蛋白：
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(二) 诱变剂 的作用机制 二
1 碱基类似物诱发突变 2 改变 改变DNA的化学结构 的化学结构 3 与DNA分子结合 诱发移码突变 分子结合,诱发移码突变 分子结合 4 紫外线及其它射线引起的突变
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二 突变类型及其遗传效应
(一)突变类型 一 突变类型 点突变:包括转换和颠换 包括转换和颠换(transition and 点突变 包括转换和颠换 transversion).嘌呤取代嘌呤或嘧啶取代嘧啶为 嘌呤取代嘌呤或嘧啶取代嘧啶为 转换； 转换；嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤为颠换 缺失deletion：一个碱基或一段核苷酸链从 缺失 ： DNA上消失 上消失 插入insertion：插入一个碱基或一段核苷酸链 插入 ： 倒位： 链内重组， 倒位：DNA链内重组，使其中一段方向反接 链内重组
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第三节 基因结构变异与地中海贫血
珠蛋白基因突变导致转录， 珠蛋白基因突变导致转录，转录后加工及肽链 合成抑制引起的溶血性贫血称为地中海贫血， 合成抑制引起的溶血性贫血称为地中海贫血， 按受累基因分为五种，常见的有α-地贫和 地贫和β-地贫 按受累基因分为五种，常见的有 地贫和 地贫 发病率高，我国南方尤甚，个别地区可达18% 发病率高，我国南方尤甚，个别地区可达 治疗效果不佳， 治疗效果不佳，以预防为主
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α地贫的分子缺陷 地贫的分子缺陷
双倍体的基因型： 双倍体的基因型： α+杂合子：（ α/ αα） 静止型 无症状 杂合子：（ ：（） α0杂合子， α+纯合子：（ -/ αα），（ α/- α） 杂合子， 纯合子：（ ：（），（），（ ） 贫血症状轻 α0纯合子：难存活 纯合子： α0与α+双重杂合子： α珠蛋白合成严重不足，β 双重杂合子： 珠蛋白合成严重不足 珠蛋白合成严重不足， 珠蛋白相对过剩而自身聚合成异常血红蛋白 （β4） ）
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(一) 诱变因素 (续) 一 续
4 染色剂 如吖啶黄 如吖啶黄,EB.能嵌入 能嵌入DNA双螺旋间 影 双螺旋间,影 能嵌入 双螺旋间 响复制和转录 5 亚硝酸盐 使DNA碱基脱氨 则C,A,G变成次黄 碱基脱氨,则 碱基脱氨 变成次黄 嘌呤(H)和黄嘌呤 和黄嘌呤(X),导致复制和转录中碱基错 嘌呤 和黄嘌呤 导致复制和转录中碱基错 配 6 电离辐射和紫外线 引起相邻碱基 引起相邻碱基(T-T)间交联 间交联, 间交联 阻碍复制和转录
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第二节 基因结构变异和异常血红蛋白病
血红蛋白病为常见的遗传病，全世界约有 亿 血红蛋白病为常见的遗传病，全世界约有1.5亿 患者。 患者。 将由于DNA分子结构改变，导致基因表达产物 分子结构改变， 将由于 分子结构改变 分子结构和功能异常而出现的疾病， 分子结构和功能异常而出现的疾病，统为分子 一般情况下是指遗传性分子病， 病，一般情况下是指遗传性分子病，而且全部 属于单基因病。 属于单基因病。狭义的分子病是指某种蛋白质 或酶分子一级结构的氨基酸顺序发生变异导致 生物学功能异常的疾病。 生物学功能异常的疾病。
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四 伴有红细胞增多症的异常血红蛋白病
指珠蛋白基因突变使其与氧的亲合力提高， 指珠蛋白基因突变使其与氧的亲合力提高，导致红细胞 增多，称为伴有红细胞增多症的异常血红蛋白病。 增多，称为伴有红细胞增多症的异常血红蛋白病。 Hb氧亲合力增高 在组织中不易释放氧 代偿性红细胞 氧亲合力增高→在组织中不易释放氧 氧亲合力增高 在组织中不易释放氧→代偿性红细胞 增多症。有以下类型： 增多症。有以下类型： 1 位于 位于α1β2接 触面上的氨基酸发生取代：α1β1主要对 接 触面上的氨基酸发生取代： 主要对 维持Hb的稳定性发挥较大作用 的稳定性发挥较大作用， 维持 的稳定性发挥较大作用，而α1β2接触面与携氧 接触面与携氧 能力密切有关。 接触面氨基酸发生取代， 能力密切有关。 α1β2接触面氨基酸发生取代，会使 接触面氨基酸发生取代 会使Hb 氧亲合力升高， 氧亲合力升高，此种最多见
基因与疾病
Gene and Diseases 李信民
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第一节 基因结构异常的分子机制
一 DNA 一级结构变异的分子机制 自发突变 spotaneous mutation :由复制时偶 由复制时偶 然错配所致.突变频率低 约为10 突变频率低,约为 然错配所致 突变频率低 约为 -9 诱发突变 induced mutagenesis:由体内代谢产 由体内代谢产 生的自由基所致
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转录本降低 RNA剪接异常 剪接异常 翻译缺陷 RNA修饰缺陷 修饰缺陷 生成不稳定的β珠蛋白 生成不稳定的 珠蛋白 基因缺失引起的β 基因缺失引起的 0地贫 由于学时所限， 由于学时所限，请同学们自行阅读
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四 伴有红细胞增多症的异常血红蛋白病
珠蛋白链羧基端的氨基酸间不能形成盐桥： 珠蛋白链羧基端的氨基酸间不能形成盐桥：盐 桥的形成能维持脱氧血红蛋白的稳定性 氨基酸取代影响β链 ， 的结合， 氨基酸取代影响 链2，3-DPG的结合，使脱氧 的结合 难度增加 血红素口袋四周的氨基酸被取代： 血红素口袋四周的氨基酸被取代：可使与氧亲 合力增大，同时也可降低Hb的稳定性 合力增大，同时也可降低 的稳定性
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血红蛋白M病 三 血红蛋白 病
Hb M syndrome：是由于珠蛋白基因的突变， ：是由于珠蛋白基因的突变， 导致Fe 不能氧化成Fe 形成高铁血红蛋白， 导致 2+不能氧化成 3+，形成高铁血红蛋白， 氧亲合能力下降，以致失去带氧功能， 氧亲合能力下降，以致失去带氧功能，产生紫 绀。 珠蛋白基因点突变→组氨酸 组氨酸（ 珠蛋白基因点突变 组氨酸（α87，β92或 α58， ， 或 ， β63） →酪氨酸 酪氨酸-OH与铁形成稳定的配位键形成 ） 酪氨酸 与铁形成稳定的配位键形成 高铁血红蛋白。 高铁血红蛋白。 Hb M Milwakee ： 缬氨酸（β67）→谷氨酸 缬氨酸（ 谷氨酸） 谷氨酸 COO-与Fe2+结合，产生高铁血红蛋白 结合， 与
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(一) 诱变因素 一
能引起诱变的理化因素或物质称为诱变剂 mutagen.主要有 主要有: 主要有 1 碱基和核苷类似物 如5-Fu,6-MP等.阻断碱基 等 阻断碱基 合成,影响转录和翻译 合成 影响转录和翻译 2 烷化剂 如环磷酰胺等 其分子中含有一个或多 如环磷酰胺等.其分子中含有一个或多 个活性烷基,可使鸟嘌呤 烷化后除去,留下空隙 可使鸟嘌呤N 个活性烷基 可使鸟嘌呤 7烷化后除去 留下空隙 3 抗生素类 如放线菌素 使脱氧鸟苷形成复合 如放线菌素D,使脱氧鸟苷形成复合 破坏DNA的模板作用 抑制 的模板作用,抑制 物,破坏 破坏 的模板作用 抑制DNA聚合酶 聚合酶