O
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从 而降低烷基化能力，使毒性降低。
代表药物：环磷酰胺
（cyclophosphamide)
O O
P N
NH
Cl Cl
又名：癌得星
水溶液不稳定， 遇热更易分解 --溶解后短期内使用
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
甾类氮芥 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。
作用机制
作用机制
结构修饰—氧氮芥
通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反 应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗 肿瘤活性。
Cl N
O
Cl
氧氮芥
结构修饰—芳香氮芥
引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了 N的碱性。
应用：抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性 淋巴细胞白血病等。毒性比其他氮芥小。
环磷酰胺—体内代谢
(ClCH2CH2)2N
O NH
P O
环磷酰胺
为何环磷酰胺毒肝脏副作用较小？
OH
(ClCH2CH2)2N
O NH
P O
4-羟基环磷酰胺
酶
正常组织
O O NH
(ClCH2CH2)2N
O NH2
P O
CHO开环醛基化合物
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抗肿瘤药物
肿瘤概述
肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因 素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主 要特点的新生物。
与受累器官的生理需要无关 不按正常器官的规律生长 丧失正常细胞的功能 破坏了原来器官结构 有的可以转移到其它部位，危及生命。
分类：良性（瘤）和恶性（癌）
致癌因素
4.植物药
长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等
5.金属化合物 顺铂等
第一节
生物烷化剂
（bioalkylating agents）
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生物烷化剂（又称烷化剂）：利用分子中的亲 电中心，与生物大分子的亲核中心共价结合。
生物大分子的富电子基团：氨基、巯基、羟基、 羧基和磷酸基。
烷化剂以烷基取代上述基团中的氢原子，形成 交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱基配对错码， DNA链断裂。
❖ 由于该类药物对其它增生较快的正常细胞如骨髓 细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作用，又称 细胞毒类药物。 ---副反应：如恶心，呕吐，骨髓抑制，脱发等 ---耐药性
❖ 细胞周期非特异性药物
按结构分类
氮芥类
亚硝 基脲类
乙撑 亚胺类
烷化剂
金属铂类 配合物
磺酸酯 及多元醇类
发现
❖ 该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察 到的芥子气。
1. 电离辐射 2. 热辐射 3. 机械刺激
物理因素
化学因素
致癌 因素
1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、奶
油黄、黄曲霉毒素 )
生物因素
1. 病毒 2. 细菌 3. 霉菌
治疗方法
手术治疗 放射治疗 药物治疗（化学治疗）
抗肿瘤药的应用趋势
1. 从单一治疗向综合治疗 2. 从单一药物到联合用药 3. 从姑息治疗向根治治疗 4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物
抗肿瘤药物的分类
根据作用靶点
1、以DNA为作用靶点的药物 直接作用于DNA的药物 干扰DNA和核酸合成的药物
2、以有丝分裂过程为作用靶点的药物 抗有丝分裂的药物
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抗肿瘤药物的分类 根据作用机制和来源
1.烷化剂 2.抗代谢物 3.抗生素
氮芥类、亚硝脲类等 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 丝裂霉素、博来霉素等
结构修饰—杂环氮芥
嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑 用嘧啶衍生物作为载体
O HN
N (C H 2C H 2C l)2
乌拉莫司汀
ON H
OH
N
N (C H 2C H 2C l)2
HO
N
CH3
多潘
结构修饰—杂环氮芥
❖ 运用前药概念设计化合物 ---引入环状磷酰胺内酯
N H (C lC H 2C H 2)2NPO (C H 2)n
(ClCH2CH2)2N P O
醛脱氢酶
4-酮基环磷酰胺（无毒）
正常组织
强烷肿瘤 化剂非酶途径
膀胱毒性
(ClCH2CH2)2N
O NH2
P O
COOH
羧酸代谢物（无毒）
O (ClCH2CH2)2N P
磷酰磷氮酰氮芥芥
NH2
+ CH2=CHCHO
O-
丙烯醛
去甲氮芥
环磷酰胺—合成（掌握）
H O C H 2 C H 2
P O C l3P y
N H
H O C H 2 C H 2
C l H 2 N C H 2 C H 2 C H 2 O H (C lC H 2 C H 2 )2NPO E t3 N
C l
N H (C lC H 2 C H 2 )2 NPO
O
H 2 O
N H (C lC H 2 C H 2 )2 NPO
子基团，降低毒性。
代表药物
前药
S
O
P N
N N
P450
P N
N N
噻替哌是直治接疗注膀入胱膀癌胱的效首果选佳药。 替哌
3.苯醌类化合物
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
❖ 动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对淋 巴肉瘤有效，毒性大。
基本结构
RH3C
N
载体部分 可改善药物在体内 的药代动力学性质
脂肪氮芥
Cl
烷基化部分
Cl
抗肿瘤的功能基
Cl
N
HCl
芳香氮芥
Cl
氨基酸氮芥
盐酸氮芥
杂环氮芥
N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐
以甾体为载体 烷化剂和激素双重作用
O
OH OP
OH
磷酸雌莫司汀
前列腺癌、胰腺癌
O
C H 2O C (C H 2)3
CO
HO
OH
N (C H 2C H 2C l)2
泼尼莫司汀 淋巴瘤 选择性好
O
设计思想
1.氮芥类产生活性的过程是先生成乙撑亚胺
Cl
HN
N
Cl
2.为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上引入吸电
作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核 中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应
结构修饰—芳香氮芥
HO
O
O
O
Cl HO
N H NH2
Cl
HO
Cl N
H NH
Cl N
Cl
O
Cl
苯丁酸氮芥
美法仑
氮甲
瘤可宁
溶肉瘤素
用其钠盐 水溶性好 易吸收
引入氨基酸 以期达到靶向作用
氨基酰化 降低毒性 提高作用选择性
O
H 2 O
代表药物：异环磷酰胺
O O
P N H
N Cl
Cl
O
O
P N H
NH
Cl
作用机制： 同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化 不同： 环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰
胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。
结构修饰—甾类氮芥
O (C lC H 2C H 2)2N C O
设计思路：
某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体