AEDs应用的总体策略㈡
• 如果发作不能达到完全控制，可以添加另一种药 物治疗 • 添加治疗后发作完全控制，没有明显的不良反应 ，可以联合治疗 • 两种AEDs单药治疗失败后，可以考虑联合用药， 因为第三种单药治疗的成功率很小
AEDs应用的总体策略㈢
• 在开始治疗前有频繁的发作，可能提示脑内存在 病理灶，如皮质发育不良或海马萎缩 • 在两种AEDs 单药治疗或单药治疗后联合用药发作 仍不能控制时，应及早考虑外科手术治疗，尤其 是有大脑结构异常的患者（如颞叶内侧硬化）手 术是有效的
剂量相关不良反应 与药物负荷相关
Derkers等人认为多药治疗的疗效和毒性总是与药 物的负荷更相关，而与药物的数目无关 药物负荷——处方用量和固定用量的比率 固定用量由WHO药物小组规定，指对成人适应症的 每天平均用量： CBZ---1000mg/d VPA---1500mg/d 某患者每日服用CBZ 600mg,其CBZ药物负荷为0.6
拉莫三嗪癫痫临床试验中儿童与成人皮疹发生率
(N=3378) (N=1081)
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不同抗癫痫药物的皮疹发生率（1/2）
基于3项临床研究的数 据分析，结果显示，拉莫 三嗪皮疹及因皮疹停药率 与苯妥英、卡马西平相似。 3项研究均无SJS/TEN 及因皮疹住院病例出现。
Safety review of adult clinical trial experience with lamotrigine. Drug Saf 1998;18:281-296
拉莫三嗪相关皮疹出现时间
风险率 Hazard Rate
皮疹 因皮疹停药
皮疹发生时间（天数）
基于拉莫三嗪IΒιβλιοθήκη 期与III期临床试验数据，拉莫三嗪相关皮疹及因皮疹停药的风险率。
Messenheimer J, et al. Drug Safety 1998;18(4):281-96
目录
• • • • 拉莫三嗪相关皮疹概述 皮疹的发生率 引发皮疹的危险因素 皮疹的处理
拉莫三嗪相关皮疹
皮疹是拉莫三嗪停药的最常见原因之一，也是最需要关注 的不良事件 拉莫三嗪引发的皮疹没有独特的形态，皮疹通常表现为斑 丘疹 皮疹通常在开始拉莫三嗪治疗8周内发生，停药后缓解。 大多数皮疹是轻微的和自限性的。但是，曾罕见严重的、 潜在威胁生命的皮疹，包括Stevens-Jonhson综合症（SJS） 和毒性上皮坏死溶解（TEN）的报道。尽管停药后大部分 病人可以恢复，但一些患者经历了不可逆性瘢痕 拉莫三嗪相关皮疹机制目前尚不明确 皮疹亦可是高敏综合征（HSS）的临床症状之一
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SJS与TEN
• Stevens Johnson综合征（SJS）
– 死亡率<5% – 皮损总面积占体表面积≤10% – 皮损较少融合性或脱离性
• 中毒性表皮坏死松解症（TEN）
– 死亡率估计为30% – 典型症状：总脱离率占体表面积≥30% – 大面积的坏死表皮
Roujeau JC, et al. New Engl J Med 1995;333:1600-1607


40%--60%新诊断患者第一种AEDs有效
13%的患者用第二种药物后不再发作 2%--3%的患者用第三种单药后不再发作

20%--40%的患者经三种单药治疗仍不能控制
联合治疗实践的可行性
A药治疗
新诊断患者 发作不能控制 B+A治疗 重新发作 减去A药 发作控制 不再发作（继续B药治疗） 不再发作（A+B治疗）
• 不良的药物相互作用 • 难以评估单药的药效
• 没有证据表明多药效果优于单药
单药治疗的优点
血药浓度监测的临床应用
大部分新诊断患者可通过单药完全控制发作
药物不良反应减少
没有药物间不良的相互作用
病人经济负担减轻
在血药浓度监测下部分慢性癫痫患者的多药 治疗转为单药后发作控制，智能改善
所有癫痫病人均单药治疗？
A+B药治疗
DPH与CBZ治疗新诊断伴或不伴继发性全身发作的部 分性癫痫的观察
DPH (100)
CBZ (100 )
第一年
↙
无发作46
↘
仍发作34
↙
↘
无发作47
仍发作33
第二年
↙ ↘
无发作15 仍发作18
33
↙ ↘ ↘
仍发作18
34
↙
无发作16
DPH+CBZ
36 仍发作28
第三年
↙
无发作8
↘
新型AEDs的优势
﹤50% 的英国癫痫专家在第二种单药治疗失败后
采用第三种单药治疗。
哪些药物联合更好?
• 目前可用于部分性发作的AEDs至少15种，理论上 有105个两种AEDs联合的可能性 • 目前已有大量的两种药物联合治疗的动物试验
• 病人身上的两种药物联合的对照试验资料缺乏
LTG与VPA联合是较好的选择
• 有随机的对照研究资料表明VPA与LTG在治疗部 分继发全面性发作方面有协同作用 • Brodie和Yuen观察345名服用单药（VPA DPH CBZ）治疗无效加服LTG的病人 • 尽管LTG的血药浓度相同，但原服用VPA组的病 人添加治疗的疗效明显高于DPH及CBZ组 • Pisani 等对20例先后添加VPA及LTG疗效不佳的 13人，给予VPA LTG联合治疗，尽管药物剂量和 血药浓度较单药治疗时低，但仍有4人发作减少 60%
避免药代动力学相互影响的药物联合
• PB+VPA
• CBZ+LTG • 避免作用机理相同的药物联合 CBZ/OXC +LTG 可增加中枢神经毒性，因同作用 于电压依赖性Na+通道
两种药物联合治疗无效时
• 可尝试添加小剂量具有不同药理作用的第三种药 或适量减少前两种AEDs的负荷再加第三种AEDs。 • 三线药物（硫加宾 氯巴占 乙酰唑胺）可试用
根据AEDs作用机理的联合
不同作用机制的互补—
作用于离子通道的药物+作用于神经递质的药物
LTG+VPA
DPH+PB
LEV与所有AEDs联合
对于一种以上发作类型时
• 选择广谱AEDs（VPA LTG LEV TPM）联合 较窄谱AEDs（OXC PGB等）合适 • 当已服用一种酶诱导作用的AEDs(CBZ DPH PB)时，添加受其影响小的药物（TPM LEV PGB等）
联合用药时的药物负荷
成人CBZ单药治疗（400mg/d）药物负荷=0.4
成人口服CBZ 200mg/d（药物负荷=0.2）+VPA 300mg/d(药物负荷=0.2) 药物总负荷=0.4 AEDs药物负荷相等时单药治疗与联合用药的毒性 作用无差异
联合用药时AEDs的特异质反应及长期不良反应
结果
疗效方面无明显差异 神经毒性、 神经心理评价 、全身毒性无差异 因不良反应退出者联合治疗组更少（14%VS22%） 该结果似乎提示以药物负荷为基础的联合治疗可 降低AEDs剂量相关的副作用
一种单药治疗失败后的联合治疗
约50%左右的新诊断癫痫患者单药治疗后发作 不能控制 单药治疗失败后23%--67%的医生转为多药治疗 在美国对43位癫痫专家的调查结果，在第一种 单药治疗失败后
AEDs应用的总体策略㈠
药物治疗的总体目标是既要控制发作，又没有不 能忍受的不良反应及长期用药的后遗症 理想的AEDs既要符合发作类型，又要符合癫痫综 合症以及患者的年龄、性别、体重、精神病史、 并存疾病、相伴的药物治疗和生活习惯 如果药物有很好的耐受性，为了完全控制发作， 可以增加到最大耐受剂量 如果发作不能控制，有效范围内最低剂量即产生 明显的副作用或发生特异质反应，可考虑换药
新型AEDs添加治疗使部分难治性癫痫发作控制
较传统AEDs不良反应少，耐受性更好 较少的药物相互作用 抗痫谱广 新的作用机制 为合理的联合应用提供了药理学基础和实践的可行性
联合治疗需要思考的问题
理想的结果——疗效>单药，毒性≤单药
协同作用的可能性：不同作用机制的联合作用 避免不良药代动力学相互作用 避免剂量相关的毒性反应 避免特异质反应及长期不良反应
• 吡拉西坦用于添加治疗难治性肌阵挛癫痫。
根据AEDs作用机理联合用药存在的问题
虽然目前的研究资料表明根据AEDs作用机理选择 两种AEDs的联合是有益的，且根据AEDs的作用机 制将AEDs分类也很容易，但仍有许多问题有待解 决。 目前对癫痫发生和传播的机制还有待进一步了解 AEDs在人体如何调整上述病理生理过程也不十分 清楚 某些AEDs还存在某些未被人们认识的作用机制
GSK严重皮疹的定义
GSK使用一个更宽广的定义来收集临床试验中发生的严重 皮疹
– 任何皮肤反应导致住院治疗和拉莫三嗪的停药 – 任何可疑Stevens Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解 症（TEN）病例
该定义有可能导致将临床上一些非严重皮疹归类为严重 皮疹
Messenheimer JA. Can J Neurol Sci. 1998;25(suppl 4):S14-S18.
一种药治疗失败后联合用药
• 在Glasgow数据库里有一种没有显著意义的趋势 ，即第一种AED治疗失败后，添加治疗比换用另 一种单药更好 无发作比率：添加26% 替换17% 严重不良反应：添加12% 替换26%
两种单药治疗失败后联合用药
两种单药治疗失败后采用第三种单药治疗成功率 在1%--3%
AEDs 的特异质反应及长期不良反应与药物负荷无关
LTG + VPA →皮疹发生率↑
VPA + LTG →胎儿畸形率＞单用LTG
AEDs之间不良相互作用
传统的AEDs之间以及与其它药物合用时通过肝脏P450酶发 生相互作用 PB PBM DPH CBZ 诱导P450加速药物的代谢 VPA肝酶抑制作用，减慢其它AEDs的清除（PB LTG） 新型AEDs很少影响肝酶活性 GBP PGB 在尿中原形排出，没有药物相互作用 LEV可被酶诱导药物轻度降低血浓度 OXC可降低LTG TPM LEV血浓度，提高DPH的血浓度 TPM轻度抑制DPH代谢，使DPH血浓度升高