第 1 类动脉型肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）中 新 增 和 调 整 内 容
一、PAH 致病基因 PAH 的 家 族 性 病 例 通 常 以 常 染 色 体 显 性 遗 传 为 特 征 ， 一些家族性病例遗传原因不明。 在 PAH 家族史中，80%可确 定为属骨形 成 蛋 白 受 体 2 型 （BMPR2）基 因 突 变 。 此 外 ，5% 的 患 者 为 属 于 转 移 生 长 因 子 （TGF-β） 超 家 族 的 另 外 基 因 突 变 ， 如 β 激 活 素 受 体 样 激 酶 （ALK1）、Endoglin （ENG） 和 Smad 基 因 。 另 有 约 20%的 家 族 没 能 检 测 到 与 疾 病 相 关 的 突变基因。 在 新 版 临 床 分 类 中 ，新 增 了 3 个 致 病 基 因 ，即 SMAD9、 CAV1 和 kcnk3[5]。 kcnk3 为酸敏感钾离子通道蛋白 3，属导致 PAH 的 一 种 新 型 离 子 通 道 异 常 。 这 一 新 发 现 首 次 揭 示 了 PAH 发病与离子通道有关， 对于拓宽新发病机 制 的 研 究 有 着重要的实际意义。 当然，这些突变基因除了致病外，还需 进一步研究其在诊断、治疗和预后中的意义与价值。
早在 1973 年，WHO 组织的首届肺动脉高压世界论坛在 日 内 瓦 召 开 ， 会 上 将 PH 分 为 两 大 类 ， 即 原 发 性 和 继 发 性 PH。 此 后 ，历 经 长 达 25 年 的 缓 慢 发 展 期 ，于 1998 年 ，在 法 国依云召开了第二届世界论坛，提出 PH 分五类[1]。 随后，在 2003 年 的 意 大 利 威 尼 斯 和 2008 年 的 美 国 达 纳 波 因 特 分 别 举行了第三届和第四届世界论坛[2-3]，进一步对 PH 的 临 床 分 类进行部分调整和完善。 2013 年 2 月，在法国尼斯(NICE)召 开了第五届世界肺动脉高压论坛，会上公布了 PH 最新的临 床 分 类 。 这 一 最 新 分 类 于 2013 年 底 在 著 名 的 心 血 管 杂 志 JACC 上发表[4]。 与 2008 Dana Point 版相比较，本文重点介绍 在新版上新增或新调整的内容（见表 1）。
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J Diagn Concepts Pract 2014, Vol.13, No.2
·指南介绍·
肺动脉高压临床最新分类介绍
何玉虎 1， 陆晓兰 2， 朱 茜 1， 吕安康 1 (1. 上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科，上海 200025；
2. 武警上海总队医院妇科，上海 201103)
关键词：肺动脉高压； 分类； 介绍 中图分类号：R543.2 文献标识码：A 文章编号：1671-2870（2014）02-0220-03 DOI:10.3969/j.issn.1671-2870.2014.02.024
贫血 *，骨髓增生性疾病， 脾切除 5.2 全身性疾病：结节病，肺朗 格汉斯组织细胞增多症肺 组织细胞增生症，淋巴管平 滑肌瘤 5.3 代谢紊乱：糖原贮积病、戈 谢病、甲状腺疾病 5.4 其他：肿瘤阻塞，纤维性纵 隔炎，慢性肾衰竭，节段性 PH*
注 ： 与 2008 版 比 较 ，* 为 新 增 内 容 或 有 调 整 变 化 的 内 容 ；2008 版 ， “肺 静 脉 闭 塞 病 和 肺 毛 细 血 管 瘤 样 增 生 病 ”单 列 为 “1′ ”，而 新 版 本 中将原来“1.5”也单独列出，被归为“1′′ ”
诊断学理论与实践 2014 年第 13 卷第 2 期
脉 高 压 发 生 的 危 险 ”； 达 沙 替 尼 为 “ 可 能 增 加 肺 动 脉 高 压 发 生的危险”。 这些药物由于可增加 PH 风险，建议在服用期间 密切监测肺动脉压力。 属新型降糖药和食物抑制药的苯氟 雷司 （Benfluorex） 曾一度畅销国外， 但因心脏毒性和诱发 PAH 而于 1998 年撤离欧盟市场， 而其在我国内 未 曾 上 市 。 SSRIs 包括氟伏沙明、氟西汀、西酞普兰、舍 曲 林 和 帕 罗 西 汀 等抗抑郁药，在 临 床 上 应 用 较 广 泛 。 总 结 过 去 15 年 里 的 大 样 本 研 究 ，发 现 孕 妇 在 妊 娠 期 间 服 用 SSRIs，其 持 续 性 新 生 儿 PAH 发生的危险增加至少 2 倍以上。 正因如此，SSRIs 由 2008 版的“较高可能”被调整为“明确”，以便使 导 致 PAH 的 不良反应被更高关注。 在国际上不断有病例报道，治疗慢性 髓细胞白血病的达沙替尼可诱发 PH。 其作用类似于安非他 命的药物，包括用于减肥的 Qsiva、用于治疗注意力缺陷障碍 的利他能、最新用于治疗帕金森、脑萎缩的罗平尼咯和用于 发作性睡眠的正马吲哚。 这些药物中，有些是新药，它们所 致副反应并没有被人们注意到；有些是老药，但需要不断病 例积累中发现该不良反应；也有些服药在孕妇的妊娠期，但 影响的是新生儿。 由此可见，追问病史十分重要，尤其是用 药情况和细节。
据 估 计 ，10%的 成 年 人 患 有 成 人 先 天 性 心 脏 病 者 可 能 也 有 PAH[6]。 在新版中，作了以下修改。 第一，取消“先天性体肺
分流相关 PAH 的解剖病理学分类 （从威尼斯 2003 修改）”；
第二， 重新定义了 “先天性心脏病合并肺动脉高压临床分
类”。 该分类方法更为科学，更为简便，增加临床可操作性(见
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表 3)。 第 三 ，增 加 了 对 该 类 PH 患 者 封 堵 手 术 的 标 准 （见 表 4），具有重要的实际意义。
四、新生儿持续肺动脉高压 （persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）
在 2008 Dana Point 版中，“肺静脉闭塞病 和 肺 毛 细 血 管 瘤 样 增 生 病 ”单 列 为 “1′ ”，而 在 新 的 版 本 里 ，将 原 来 “1.5”的 “PPHN”也单独列出，被归为“1′′ ”。 这二亚类所致 PAH 与特 发性 PAH 既有相同又有一些不同之点。 考虑到 PPHN 特殊 的发病人群，治疗策略(吸入一氧化氮)和临床转归(部分治疗 后可完全好转) 与第 1 大类中其他亚类疾病有明显差异，但 PPHN 仍主要单纯累及肺动脉。 因此在新临床分类中，作 为 特殊分类列于 1′′ 类，以便与其他类型相区别[7]。
肺 动 脉 高 压 （pulmonary hypertension，PH） 是 由 一 组 由 异源性疾病和不同发病机制引起的以肺血管阻力持续增 高为特征的临床病理生理综合征。 不同病因、不同组织病 理变化，将出现不同的药物治疗反应，具有不同的预后。 鉴 此 ， 合 理 的 PH 临 床 分 类 对 指 导 治 疗 和 疾 病 管 理 有 着 极 其 重要意义。
二、药物和毒素引起的 PAH 一些药物和毒素已被确定为引发 PAH 的风险因素 （见 表 2）。 “明确”被定义为，依据流行病学或大型多中心流行病 学研究显示药物与 PAH 间的关联；“可能”被定义为，仅有单 个病例对照研究显示有关或多个病例系列；“较高可能”被 定义为，同属于“明确”或者“可能”范畴范围内的药物，具有 相似的作用机制但还没有被证实；“不太可能”是指，一种药 物已在流行病学研究中研究且与 PAH 间的相关性尚未得到 证实。 在新版分类中，新增加内容如下。 苯氟雷司、选择性 5羟色胺再摄取抑制 剂 （selective serotonin reuptake inhibitors， SSRIs）列 为 “明 确 增 加 肺 动 脉 高 压 发 生 的 风 险 ”； 干 扰 素 和 类 安非他命药物（例如罗匹尼罗等）列为“较高可能增加肺动
表 2 药物和毒素诱导的 PAH 更新的分类
明确 阿米雷司 芬氟拉明 右芬氟拉明 有毒菜籽油 苯氟雷司 SSRIs
较高可能 可卡因 苯丙醇胺 圣约翰麦汁 化疗药物的毒性 干扰素 α 和 β 类安非他命药物
可能 苯异丙胺 色氨酸 脱氧麻黄碱 达沙替尼
不可能的 口服避孕药 雌激素 吸烟
三、PAH 与成人先天性心脏病相关
1）、转化生长因子-β 受体Ⅲ (endoglin)、SMAD9*、CAV1*、kc nk3* 1.2.3 未知基因 1.3 药物和毒素引起的 * 1.4 相关因素引起的 1.4.1 结缔组织病 1.4.2 人类免疫缺陷病毒感染 1.4.3 门脉高压 1.4.4 先天性心脏病 * 1.4.5 血吸虫病 1′肺 静 脉 闭 塞 性 疾 病 和 （或 ）肺 毛 细血管瘤病 1′′. 对新生儿持续肺动脉高压 （PPHN）* 2. 左心疾病相关性 PH 2.1 左心室收缩功能障碍 2.2 左心室舒张功能障碍 2.3 心瓣膜病 2.4 先天和（或）后天左心流入和 （或）流出道梗阻和心肌病 *
表 3 先天性心脏病合并 PAH 最新的临床分类
临床分类 1. 艾森曼格综合征
包括所有大的心脏内和心脏外的缺损， 开始时都是以体循环向 肺 循 环 分 流 和 随 着 时 间 的 推 移 ， 最 终 导 致 肺 血 管 阻 力 （pulmonary vascular resistance，PVR）严重升高和肺循环向体循环逆流或双向 分流；紫绀、继发性红细胞增多症和多器官受累 2. 左向右分流 · 纠正
第 3 类和第 4 类
第 3 类 化[肺 部 疾 病 和 （或 ）缺 氧 所 致 PH]和 第 4 类 （慢 性血栓栓塞所致 PH）没有调整和变[8-9]。
在第 5 类中新增和调整内容
一、慢性溶血性贫血 PH 在慢性溶血性贫血的研究聚焦在镰状细胞病广泛的 研 究 。 [10-11] 在 Evian 分 类 中 ， 其 被 归 在 第 4 类 （ 慢 性 血 栓 栓 塞）；而在在 Venice 和 Dana Point 分类中，则被调整为第 1类 （PAH）。 然而其在最新版，被定义第 5 类。 究其原因如下。 第 一， 在该类 PH 患者中约 50％会出现肺毛细血管楔压增高， 意 味 着 慢 性 溶 血 性 贫 血 相 关 PAH 的 病 变 并 非 仅 限 于 肺 动 脉，肺静脉可能同时受累；第二，该类患者的病理改变尚未 发现第 1 类 PAH 患者可能存在的小肺动脉丛样病变；第三， 对 PAH 靶 向 治 疗 的 药 物 反 应 没 有 取 得 与 第 1 大 类 PAH 患 者相似的临床益处。 二、节段性 PH 在新版中新增的类型。这是一特殊类型，所谓节段性 PH 即肺动脉血管的压力分布不均匀， 仅部分肺叶或肺段呈现 PH，较为罕见。 该类疾病的病因，包括：①常出现在复杂先天 性心脏 病 手 术 后 ，如 肺 动 脉 闭 锁 的 B-T 分 流 ，术 前 存 在 粗 大 的主动脉-肺动脉侧支血管伴肺内分布不均； ②先天性肺动