失眠的原因
Physical causes 躯体性原因
Physiological causes 生理性原因
Psychological causes 心理性原因
Pharmacological causes 药物性原因
Psychiatric causes 精神性原因
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失眠导致各种事故的发生率增加
• 1979年3月28日，美国宾州Harrisburg三哩岛核电站第 2号反应堆损坏，少量核能外泄。 事故原因：与失眠有关。 • 1986年1月28日美国佛州Canaveral角挑战者航天飞机坠 毁。 事故原因：基地工作人员严重的睡眠剥夺。
常用苯二氮卓 类药物
药名
地西泮
劳拉西泮 阿普唑仑
英文药名 diazepam lorazepam alprazolam
半衰期 (h) 20 -50 10 -20 12 -19
常用剂量 (mg/d) 5 -15 1-6 0.8-2.4
奥沙西泮
氯硝西泮
oxazepam
clonazepam estazolam nitrazepam flurazepam
4、突然撤药时的戒断症状
长期使用苯二氮卓类，突然撤药可增加焦虑、易激惹、坐 立不安、发抖的风险
不良反应
5、药物依赖的风险
这些药物的依赖性风险通常较低。失眠患者通常不会自 我增加给药的频度和剂量。然而，药物依赖性可发生在 长期使用尤其是先前有相似或相关药物依赖史的患者
6、耐受性的发生
患者对这些药通常会迅速发生耐受性。经过几周的使用， 患者的睡眠持续时间和睡眠质量会开始恶化，可能返回 到基线水平。长期使用，需要逐渐加量才可达到相似的 疗效
National Institutes of Health State of the Science Conference Statement. Sleep. 2005;28:1049-1057.
伴随失眠的疾病
Alzheimer’s 病 Parkinson’s 病 精神疾病 脑卒中 睡眠呼吸暂停 不安腿综合征 REM 行为异常
Z-药:仅作用于BZ1亚型， 对BZ2亚型亲和力很低 苯二氮卓类： 作用BZ1. BZ2， 增强中枢各个水平GABA 能的抑制作用，
BZ1作用：与睡眠、觉醒、镇静有关 BZ2作用：与记忆、感觉、运动、认知有关
苯二氮卓类作用机制
非选择增强中枢γ-氨基丁酸(GABA)的抑制性作用
ClGABAA受体 -Cl-通道复合物 示意图 Cl-通道
理想的安眠药
药物治疗
镇静催眠药的发展史经历了4个阶段
• 1850-1900年：溴化物、水合氯醛
• 1900-1960年：巴比妥类
• 1960-1980年：苯二氮卓类
• 1980-2009年：高选择性作用于苯二氮卓受体亚型 （BZ1受体）的药物
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巴比妥类： 在20世纪初使用。主要特征包括：
• 有效，但不诱导生理性睡眠； • 产生耐受性和依赖性； • 过量时有严重不良反应甚至致死，使用酒精后尤 甚； • 目前不用。
正常睡眠时相
• 正常睡眠有两个时相：非快速眼动睡眠（NREM）和快速 眼动睡眠（REM）。 • 睡眠一开始进入NREM睡眠，根据睡眠深度分为1期（入 睡期）、2期（浅睡期）、3期（中度睡眠期）和4期（深 度睡眠期）；然后进入REM睡眠。 • 正常人一夜睡眠中，NREM/REM睡眠交替出现，有4-6个 NREM/REM睡眠。 • 正常成人NREM睡眠占总睡眠时间的75-80%，其中1期占 4%~5%, REM睡眠占20%~25%。
2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查
失眠发病率: 成年人在过去的12个月内有失眠症状 总计 57%
上海
北京
广州
南京
天津
杭州
62%
60%
68%
49%
44%
基数: 所有受访者
62%
总计 : 2657
（包括睡眠呼吸暂停综合症、不宁腿综合症）
2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查。TNS（中国）调研公司。2006年1月。
心脏病 高血压
呼吸疾病 肾脏病
糖尿病
反流性疾病 消化性溃疡
免疫性疾病 关节炎
前列腺疾病
夜尿症
1. Holbrook AM et al. Can Med Assoc J. 2000;162:216-220; 2. Lippmann S et al. South Med J. 2001;94:866-873; 3. Fry JM. In: Rowland LP, ed. Merritt’s Neurology. 10th ed. 2000:839-846. 4. Katz DA, McHorney CA. Arch Intern Med. 1998;158:1099-1107.
觉醒 睡 眠 阶 段
睡眠小时数
正 常 人
觉醒 睡 眠 阶 段
睡眠小时数
REM睡眠
失 眠 患 者
REM睡眠
失眠的治疗目标
• 缓解症状（缩短睡眠潜伏期，减少夜间觉 醒次数，延长总睡眠时间） • 保持正常睡眠结构
• 提高患者的生活质量
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失眠的治疗策略
睡眠卫生教育
药物治疗
心理治疗
物理治疗
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药物治疗原则
10、呼吸抑制
抑制和阻塞性睡眠呼吸暂停恶化
11、跌倒增加
老年患者的跌倒的频率可能增加
非苯二氮卓类 药物
选择性作用于-氨基丁酸/苯二氮
卓复合物上的1受体
– 1受体：催眠作用
– 2受体：肌肉松弛、抗焦虑、
抗惊厥作用 – 3受体：作用至今不明，估计 与肌肉松弛作用相关
非苯二氮卓类作用机制
2、复发
苯二氮卓类药物停药后通常会导致失眠再发
不良反应
3、反弹性失眠
停药后的主观和客观睡眠（与治疗前的基线水平相比）及 白天表现的恶化可持续几天，以短效和中效药易于发生。 睡眠的恶化期可旷日持久。尽管反弹性失眠可由苯二氮卓 类药物短期治疗发展而来，但主要还是由长期治疗所致。 可通过间断性使用催眠药和逐渐减量使反弹性失眠达到最 小化
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文飞与佐匹克隆比较（三）
大鼠服用消旋佐匹克隆及右佐匹克隆比较其急性毒性，结果
表明右佐匹克隆的毒性显著低于消旋佐匹克隆。
与此一致的是，我们委托军事医学科学院毒物药物研究所进 行的消旋佐匹克隆与右佐匹克隆急毒比较实验结果显示：
小鼠灌胃，消旋佐匹克隆毒性明显大于右佐匹克隆。
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研发历程
• 2001年天士力集团开始研发右佐匹克隆。
• 苯二氮卓类：在20世纪60年代开始使用。
• 苯二氮卓类与GABA-BZ受体亚型结合时无选择性，故除
了催眠作用外，苯二氮卓类还有抗焦虑、肌松、及抗惊厥
作用。
苯二氮卓类
苯二氮卓类 主要特征有：
• 延长总体睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，但改变睡眠结构；
• 这类药物各自的药代动力学差异很大 – 吸收率 – 半衰期 – 作用时间长短
Mortality Hazard Ratio
女性，n=636095 男性，n=480841
睡眠时间（小时）
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检 查
PSG
2014-11-9
PSG监测指标
脑电图 眼球运动 心电图 口鼻气流 鼾声 血氧饱和度 胸腹呼吸运动 肢体运动 体位
2014-11-9
失眠结构变化
• 长期、顽固性失眠应在专科医生指导下用药。
• 目前常用苯二氮卓类和非苯二氮卓类催眠药物。 • 美国睡眠障碍联合会曾推荐非苯二氮类催眠药物可作为原 发性失眠的首选药物 • “按需用药”和“间断性用药”原则,即根据患者白天的工
作情况和夜间的睡眠需求,“按需使用”短半衰期镇静催眠 类药物,强调症状稳定后不主张每天使用,而改为间断性或 非连续性使用,但目前尚无成熟的间断治疗模式
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失眠的分类
根据病程分类： 依据严重程度分类：
• 轻度失眠：偶尔发生，对 • 急性失眠：病程小于4周； 生活质量影响小； • 亚急性失眠：病程大于4周 • 中度失眠：每晚发生，中度 影响生活质量，伴有一定的 小于6月； 症状（易激惹、焦虑、疲乏 • 慢性失眠：病程大于6月。 等）； • 重度失眠：每晚发生，中度 或严重影响生活质量，临床 症状表现突出（易激惹、焦 虑、疲乏等）。
• 1986年4月乌克兰基辅市切尔诺贝利（Chernobyl）核电 站第4号反应堆毁坏，5%核能外泄。 事故原因：工作人员睡眠不足。
失眠导致各种事故的发生率增加
各种失眠的发生 比率
共病性失眠占80-90%
精神疾病 50%
其它疾病, 药物 等 25% 其它睡眠相关疾 病 10% 原发性失眠 15%
睡眠状况对身 心健康的冲击
严重的睡眠剥夺可能导致:
• 高血压
• 交感神经系统活化
• 血糖控制受影响
• 增加感染发炎机率
• 导致脑功能变化
睡眠障碍的危害
1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 1 0.9 3 4 5 6 7 8 9 10
Kripke Df et al Arch Gen Psychiatry.2002;58:131-136
① BZ + BZ1,2受体（结合） ② GABAA受体易化（结合） ③Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）
神经细胞膜超极化，使兴奋性下降 （中枢抑制性突触传递加强）
通用名称：右佐匹克隆片 商品名称：文飞 英文名称：Eszopiclone Tablets 曾用名： Dexzopiclone Tablets
中国失眠定义
• 2004年制订了中国失眠定义、诊断及药物治 疗共识（草案）
失眠通常指患者对睡眠时间和(或)质量不满 足并影响白天社会功能的一种主观体验。