第17卷　第3期医学研究生学报Vol.17　No.3　2004年3月Journal of Medical Postgraduates Mar.2004・综 述・体外循环与肺保护黄戈综述,　李忠东,　景　华审校(南京军区南京总医院第二军医大学南京临床医学院心胸外科,江苏南京210002)摘要:　肺损伤是体外循环心内直视手术的主要并发症之一,随着心肌保护技术的日益成熟,肺保护成为近年的研究热点。

肺保护方法多种多样,如药物干预、肝素涂抹管道、白细胞滤过等,其目的在于降低全身性炎症反应、减轻或避免缺血2再灌注损伤。

作者回顾近年来体外循环的肺保护方法。

关键词:　体外循环;　肺保护;　缺血2再灌注损伤;　全身性炎症反应中图分类号:　R654.1 文献标识码:　A 文章编号:　100828199(2004)0320273203ΞCardiopulmonary bypass and lung protectionHUAN G G e review ing,L I Zhong2dong,J IN G Hua checking(Depart ment of Cardiothoracic S urgery,N anjing General Hospital of N anjing Com m and/Clinical Medical College of the Second Military Medical U niversity,N anjing210002,Jiangsu,China)Abstract:Lung dysfunction is one of the major complications in open2heart surgery of cardiopulmonary bypass.With the maturity of myocardium protection technique,lung protection has always been the focus.The methods of lung protection such as drug interference,heparin2coating,leukocyte filtration or depletion,etc,aim to reduce systemic inflammatory re2 sponse syndrome,to alleviate or avoid ischemic re perfusion injury.The article will review the methods of lung protection in cardiopulmonary bypass in the recent years.K ey w ords:　Cardiopulmonary bypass;　Lung protection;　Ischemic2reperfusion injury;　Systemic inflammatory re2 sponse syndrome0　引 言 体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)是心内直视手术的一种重要手段,随着CPB技术、心肌保护措施和心脏外科手术技巧不断完善与提高,心内直视手术的并发症发生率和病死率逐步下降。

然而,肺损伤仍是CPB术后的主要并发症之一。

几乎所有CPB患者,术后均有不同程度的肺功能减退,轻者仅表现为一过性的亚临床症状,重者则表现为成人呼吸窘迫综合征(ARDS)乃至急性呼吸功能衰竭,而后者有较高的病死率。

尽管目前关于CPB肺损伤的具体机制仍不十分清楚,但普遍认为与下列因素有关:①CPB时血液暴露于人工材料表面所引发的全身性炎症反应;②CPB时肺无血流或低血流灌注造成的肺缺血,以及缺血后的再灌注损伤[1];③CPB时肺处于相对“高温”的高代谢、高氧耗状态。

针对上述CPB肺损伤问题,近来许多学者对CPB的肺保护方法进行一系列的实验和临床研究,取得一定的效果。

本文作者对这方面的进展总结如下。

1　降低全身性炎症反应1.1　药物1.1.1　激素　激素可抑制CPB后的炎症反应,减轻补体激活,减少肿瘤坏死因子2α(TNF2α)、白细胞介素26(IL26)、IL28生成,同时刺激IL210生成,从而减轻组织损伤。

但由于它可引起应激性溃疡、免疫抑制、继发感染等不良反应,对是否常规使用激素一直存在争议。

激素对激活白细胞的抑制表现在:①抑制中性粒细胞聚集和对其受体的下调作用;②降低激活白细胞超氧化物产物,抑制白三烯(L TB4)的释放,通过内皮细胞屏障抑制血浆渗出;③抑制磷酸过氧脂酶A2,直接抑制白细胞的花生四烯酸系统。

Lodge[2]在动物CPB时,发现术前8h给药,可显著改善肺的顺应性,增加肺泡2动脉血氧浓度梯度,降低肺的血管阻力和减少细胞外液体积聚。

1.1.2　抑肽酶　是一种非特异性血清蛋白酶抑制剂,有保护血小板、减少CPB术中、术后出血及抑制炎性细胞因子(如・372・Ξ收稿日期:　2003203227;　修订日期:　2003207228作者简介:　黄　戈(19732),男,湖北大冶人,主治医师,医学硕士研究生,从事心胸外科专业。

TNF2α,IL)的作用[3],其保护作用与抑制炎症反应有关:①保护血小板作用。

Lord等[3]发现血小板降解产物可激活中性粒细胞,促进中性粒细胞的血管内皮粘附,加重血管内皮损伤;②降低血管内皮细胞活化,增加中性粒细胞变形性,保护肺泡表面活性物质,减轻肺泡上皮细胞的损伤;③抑制血管舒缓肽、激肽、补体系统,避免肺组织再灌注损伤;④抑制TNF2α的释放,减轻全身炎症反应。

Boldt等[4]发现抑肽酶可抑制中性粒细胞表面粘附分子的表达,减少肺血管内皮细胞的损伤。

抑肽酶常用大剂量法(2×109U静脉滴注、5×108U/h持续静脉滴注),血浆浓度>2.50×105U/ml时具有免疫抑制作用,可抑制TNF2α、IL26等的释放及改善中性粒细胞的趋化性;而小剂量时不能减少补体激活和TNF、IL21、IL26、IL28的生成。

故大多数学者仍主张用大剂量法。

1.1.3　一氧化氮(NO)　CPB氧合器中吸入NO可抑制血小板、中性粒细胞和补体的激活。

NO可抑制中性粒细胞激活和粘附[5]:①增加中性粒细胞内cG MP浓度,直接抑制中性粒细胞活化;②清除氧自由基,减少对中性粒细胞的趋化作用;③抑制血小板活化因子(PAF)产生,减少PAF对中性粒细胞的激活。

NO合成后可扩散至血管平滑肌细胞,激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶产生环鸟苷酸(cG MP),使平滑肌舒张、白细胞粘附分子表达下调;抑制血小板、淋巴细胞、中性粒细胞对血管内皮的粘附,降低血液粘滞性,改善微循环,降低外周血管阻力。

同时,减轻炎症因子对血管内皮细胞的激活作用,改善生物材料相容性,减轻CPB全身炎症反应。

NO前体物质,如L2精氨酸、硝普钠等,也是通过在体内合成和释放NO来实现其扩张血管作用的。

L2精氨酸是一种NO前体氨基酸,它可形成血管内皮细胞舒张因子并舒张微血管,中和超氧基团,减少中性粒细胞与血管内皮的相互作用[6]。

1.1.4　其他　乌司他丁(尿胰蛋白酶抑制剂)是一种广谱的酶抑制剂,能有效抑制CPB引起的一系列酶及炎性介质的释放,有保护机体重要器官的作用。

H iyama等[7]的临床研究表明,乌司他丁不仅明显抑制中性粒细胞弹性蛋白酶(NE),而且间接抑制其他炎性介质如C3a和IL26的产生。

ONO250463Na是一种新型的合成物,是最强的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂,不被超氧化自由基灭活,可减轻CPB后急性肺损伤[8]。

其他抗炎药如PGI/PGE及其类似物、G MP类似物、磷脂酶A2抑制物、钙离子拮抗剂等,均可不同程度地抑制炎症反应和(或)减轻CPB中的肺损伤,有较好的应用前景,但目前尚未作临床常规应用。

1.2　肝素涂抹管道　CPB全身肝素化时,激活凝血时间(ACT)达480s以上,血液一旦接触异物仍可发生聚集、粘连、脱颗粒。

肝素涂抹管道的目的是改善人工材料表面的生物相容性,减轻全身性炎症反应。

Videm等[6]在20例冠状动脉分流移植术(CABG)患者中,发现肝素涂抹管道组C3激活产物和终末补体成分减少45%,说明其生物材料相容性改善。

同时,可减少肝素用量,从而减少鱼精蛋白用量。

由肝素和鱼精蛋白所形成的复合物导致的补体激活、鱼精蛋白相关的循环障碍及血小板功能破坏也相应减少。

Chenoweth[9]认为,肝素涂抹只能减少肝素用量,并不能抑制补体激活和白细胞活化。

生物医学工程学的观点认为,CPB管道中应用肝素涂抹是较为可行的方法,其机制是:①减少补体激活;②抑制白细胞活化;③提高血小板功能,减少血小板粘附;④抑制细胞因子的释放,提高组织相容性[10]。

但在CPB实际应用时,对减轻血液激活的效果不如体外实验明显,并不像内皮细胞那样具有抗凝活性,不能预防血栓形成,故有人建议,使用肝素管道涂抹时不要减少全身肝素用量。

1.3　白细胞滤过(LDF)　是通过吸附作用去除白细胞,激活的白细胞在通过滤器时发生形态变化,并粘附在滤网上。

于是,可减轻自由基介导的肺损伤和嗜酸性粒细胞介导的心室功能障碍,并从根本上减轻或消除其不良反应,特别适用于CPB时间较长、术前有低氧血症或预计术后有强烈炎症反应的患者。

G u等[11]对心肺机储血器中血液进行白细胞滤过后,发现肺泡动脉氧分压明显升高,术后气体交换功能明显改善,白细胞明显减少,且无感染和出血。

Moriolla等[12]在21例CPB术中用白细胞滤器,分别于CPB前、中、后采集血液,测定白细胞、血小板计数、血栓素B2(TX B2)、弹性蛋白酶等,结果均少于对照组,而术后血氧饱和度、动脉血氧分压均高于对照组,因此认为LDF能减轻术后肺损伤。

Mihaljevic等[13]在临床研究中发现,LDF组在滤过的任何时间,其循环中的白细胞数、术后血氧含量、肺血管阻力和呼吸辅助时间与对照组无显著差异,于是认为它不能改善术后肺功能。

而且白细胞滤过时也去除了血小板,可导致术后出血。

因此认为,白细胞是机体防御功能的重要成分,但去除后是否会增加感染机会尚有待进一步研究。

1.4　超滤　是通过半透膜的渗透压力梯度去除血液中多余水分和低相对分子质量溶液的方法,被成功地用于心脏手术后减少体内水分和减轻组织水肿,去除炎性介质,如IL、TNF 及激活的补体,可显著减轻肺的炎症反应。

Saatvedt等[14]认为,超滤在减少炎症介质的同时,也减少了保护性因子IL210的含量。

2　减轻或避免肺缺血2再灌注损伤2.1　肺动脉灌注　肺由肺动脉和支气管动脉双重供血,CPB 时肺动脉血供减少或中断,肺仅由支气管动脉供血而处于缺血状态中。