Ψ α ，这些基因紧密连锁。
基因簇（gene cluster）：也称串联重复基因，是指由一个基 因产生的多次拷贝，具有几乎相同的序列，成簇地排列于同一 条染色体的特定区域。
17
人类珠蛋白基因簇
类α 珠蛋白基因簇
19
类β珠蛋白基因簇
（β-like globin gene cluster）

人类类β 珠蛋白基因簇分布于11p15，每条11号

家系调查：父母均为非洲裔人，非近亲结婚，家系中无类 似病人。经检查，患儿父母均有轻度的红细胞镰变。

诊断：镰状细胞贫血。
（2）血红蛋白M病（高铁血红蛋白症）
遗传方式：呈AD遗传。 由于基因突变使某个氨基酸发生替代，导致部

分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子 （Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，
Xu, et al. J Clin Pathol 2004, 57:517-22. 地中海贫血是我国南方各省最常见、危害最大的遗传病。 Cai, et al. Chi J Epidemiol 2002,23:281-5.
地中海贫血的分子遗传基础

地中海贫血是一组具有高度遗传异质性的单基因
病。

根据珠蛋白基因缺陷的状况，可分为：


7
据世界卫生组织（WHO）估计，全世界约 有1.5亿人携带血红蛋白病的基因。约5%的
世界人口是潜在病理性血红蛋白基因携带者，
全世界每年约有30万婴儿在出生时患有镰状 细胞贫血（70%）或地中海贫血（30%）， 世界卫生组织已把血红蛋白异常的研究纳入慢 性病预防和控制总框架。
（一）血红蛋白分子的结构及发育变化 每个红细胞内含有约28000万个血红蛋白分子，每个分子 由四个亚单位构成，每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个 血红素辅基组成
案例1

患儿XXX，女，2岁4个月。因发热，寒颤，咳嗽，
气促而入院。患者平时精神状态不佳，不好玩耍。于
3天前因感冒而发烧，随后逐渐加重，出现咳嗽、气
促等症状。

体格检查：皮肤和脸色黄，有轻度黄疸；结膜苍白
，贫血貌；肝脾肿大，肺部啰音，伴有四肢关节和胸
腹疼痛。
案例1
实验室检查： X线摄片检查，发现两肺纹理增多，有小点 片状阴影等肺炎改变，心脏扩大，心胸比例＞0.55；四肢 长骨有轻度骨膜反应性增生。血液检查：Hb 45g/L，RBC 1.8×1012/L，WBC 32×109/L，镰化试验阳性。

→HbS聚合形成凝胶化的
棒状结构→红细胞变成镰 刀状→血粘性增加→栓塞 →痛性危象。同时，变形 能力降低→挤压时易破裂 →溶血性贫血
33

形成机制：β
6
GAG（谷）→GUG（缬）[HbS]
① 镰变的红细胞变形性降低， 当通过肝脾时在网状内皮系统被 破坏，从而引起慢性溶血性贫血。 ② 镰变的红细胞粘性增高，缺 乏可塑性，阻塞毛细血管、阻碍 血液流动，造成组织缺血缺氧→ 患者血液含氧量降低、血管堵塞 可导致慢性和急性疼痛综合征、 重度细菌感染和组织坏死。
α0
α＋
α珠蛋白异常基因型－缺失型
1 αA α＋ 2 α＋ α＋ αA α0
可合成75%α 链
3 α+ α0 4
可合成50%α 链
α0 α0
可合成25%α 链
完全不能合成α 链
体细胞中α基因缺陷基因型
临床分型
链合成
0Байду номын сангаас
25% 50%
名称
Barts胎儿水肿
HbH病 标准型
基因型
α0/α0
α+/α0 αA/α0 α+/α+
分类
类α珠蛋白链 类β 珠蛋白链
包括：α、δ 链
包括： β 、γ （G γ -A γ ） 、δ 、ε 链
人类血红蛋白的种类
由α 、ξ 、ε 、β 、γ 和δ 链 6种不同的珠蛋白链组合成 人类的6种不同的血红蛋白，即：


1.Hb Gower1（ξ 2ε 2）


2.Hb Gower2（α 2ε 2）

因β 基因缺陷引起的 常染色体隐性遗传病。
变异的血红蛋白四聚体，★号代 表分子外部β 6镰状突变的位置
镰状细胞贫血症的镰变细胞与异常血 红蛋白
31
发病机制

形成机制：β 6GAG（谷）→GUG（缬）[HbS]
GAG
GTG
→β6Glu→β6Val
临床表现
分子表面电荷改变→疏水 区域，导致溶解度下降

由于不能合成α 链，不能形成HbF，多余的γ 链
容易相互聚合成Hb Bartˊs（γ 4），γ 4对氧的亲
和力很高，在肺部结合O2后，O2不容易被释放到组
织细胞，导致组织缺氧。患病胎儿在母亲子宫内发
育到8～10个月就会出现严重的全身水肿，继而死
亡。尸检发现死胎浮肿苍白、肝脾肿大、腹水。
49
临床表现： 多于妊娠30～40周死亡或早产，且早产亦常在半小时内死亡。
缺失型
α 地贫多数是由 基因缺失引起
非缺失型
β 地贫多数是由 基因点突变引起
地 中 海 贫 血 的 类 型
42
（1）α 地中海贫血

简称α 地贫，是由于α 珠蛋白基因的缺失或缺
陷使α 珠蛋白链（简称α 链）的合成受到抑制
而引起的溶血性贫血。

如果一条16号染色体缺失1个α 基因者称α ＋地
0
贫（亦称α 地贫2），缺失2个α 基因者称为α
地中海贫血： 由于基因缺陷 或缺失导致珠 蛋白多肽链合 成量异常所导 致的疾病。

1、异常血红蛋白病
（abnormal hemoglobinopathy）
珠蛋白基因突变
血红蛋白结构异常
血红蛋白功能异常 60%无临床症状 40%有临床症状
异常血红蛋白
异常血红蛋白病
（1）镰状细胞贫血（sickle cell anemia）
缺陷基因
－－/－－
α－/－－ αα/－－ α－/ α－
静止型
正常
αA/α+
αA/αA
αα/ α－
αα/ α α
75%
100%
临床分型

1）Hb Bart′s 胎儿水肿综合征 基因型：α 0地贫纯合子α
0
α 0（--/--）


发病机制：
由于不能合成α 链，γ 链聚合为四聚体形成Hb
Bart′s（γ4）。
Hb Bart′s 胎儿水肿综合征 如果父母为杂合子，后代的再发风险为1 / 4
男 αA α0
αA α0
女
×
αA αA
αA α0
α0 αA
α0 α0
1/4 正常
1/2 α0 地贫杂合子
1/4 胎儿水肿 综合征
2）HbH病

血红蛋白H病

基因型：α
0
/ α
+
；基因缺失：--/-α
高氧亲和力→组织缺氧
5
分子病的种类
血红蛋白病
血浆蛋白病
受体蛋白病 膜转运载体蛋白病
一、血红蛋白病（hemoglobinopathy）

血红蛋白病是指由于珠蛋白分子结构或合成量异 常所引起的疾病。
它是人类孟德尔遗传病中研究得最深入、最透彻 的分子病，是运输性蛋白病的代表。 包括：异常血红蛋白病 ——珠蛋白结构异常 地中海贫血 —— 珠蛋白合成速率改变 分子基础都是珠蛋白基因的突变或缺陷所致。
Gγ Aγ
ψβ
1
δ
δ
β
3’ β
C端
N端
δβ
Lepore
δ
βδ
β Anti Lepore
融合基因
形成原因： 由于减数分裂时同源染色体之间错位配
对引起不等交换导致。
δ
βδ β Anti Lepore
δβ
β基因减缺
Lepore
(三) 常见的血红蛋白病
血红蛋白病
异常血红蛋白 病： 基因缺陷导致 珠蛋白肽链的 结构和功能异 常所致疾病。
α 珠蛋白链合成减缺- α 地中海贫血 β 珠蛋白链合成减缺- β 地中海贫血 较为少见的δ地中海贫血、δβ地中海贫血
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中国南方地中海贫血人群携带率
地区
α地贫
广东
8.53 14.95 1.92 4.20 5.02
携带率(%) β地贫
2.54 6.78 2.18 1.10 3.41
广西
四川 台湾 香港
红蛋白的合成呈现严格有规律的消长过程。
2、珠蛋白基因及其表达特点

类α 珠蛋白基因簇（α -like globin gene cluster）

人类α 珠蛋白基因簇位于16p13，每条染色体上有两个α 珠蛋
白基因，故二倍体细胞中共有4个α 基因，每个α 基因几乎产
生等量的α 珠蛋白链。

在类α 珠蛋白基因簇中包括一个ξ 基因和两个假基因Ψ ξ 和
课前提问


1.简述XXY综合征？
2.21三体综合征的核型有哪些？主要的临床表现 是什么？ 3.什么是脆性X染色体综合征？主要临床表现有哪 些？ 4.某女子的核型为45，XX，-14，-21，+t（ 14q21q）试问该女子的表型如何？她与正常男子 结婚后，其子女有可能出现几种类型的核型？


第十章 单基因遗传病

1、血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin,Hb）是由珠蛋白和血 红素构成的蛋白复合体。

一条珠蛋白多肽链和一 个血红素辅基构成一个 血红蛋白单体。 4个血红蛋白单体聚合 成珠蛋白四聚体(Hb)。