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质量研究
• 中控 – 起始原料：特别是缩短合成步骤后成为复杂结构的起始原 料，对终产品的CQA会产生直接的影响，需要根据该起始 原料的合成方法进行全面的质量研究，并制定全面而严格
的质控标准（如异构体杂质控制）
– 中间体：根据工艺变更情况确定影响终产品CQA的中控指 标和限度要求
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质量研究-杂质
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质量研究—包材相容性
• 工艺变更可能会涉及包材内容物的浸出/迁移或包材对药物的 吸附 • 进行评估以确定是否需要进行包材相容性试验 • 变更前已经批准的药品在选择塑料袋/胶塞方面可能并未进行 相关的相容性试验，在变更申请时可能要求补充研究 • 包材相容性试验 – 提取试验：获得可提取物/浸出物信息 – 迁移试验：检测从包材迁移进入制剂的物质 – 吸附试验：检测被包材吸附引起制剂质量变化
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生物等效性试验
• BE豁免？ – 所有的缓控释/迟释口服固体制剂，不论BCS分类，一般均 需进行BE试验 – 对于常释制剂，BE豁免与否主要依据BCS分类和溶出试验
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生物等效性试验
BCS 分类
Ⅰ
溶解性/ 渗透性
HS/HP
限速因素 胃排空
体内外 相关性
不相关 BE可豁免
BE
Ⅱ
LS/HP
溶出
可能 相关
– 培养基模拟灌装试验
– 过滤前后的滤膜完整性测试 – 微生物截留试验
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毒理试验
• 注射剂的变更处方中的辅料种类和用量，通常需 要进行局部毒性试验 – 溶血试验
– 血管刺激性
– 肌肉刺激性
– 过敏性试验
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生物等效性试验
• 等效的等级 – 化学等效：理化性质、质量标准 – 药学等效：体外溶出试验 – 生物学等效：体内BE试验、PK/PD • 难溶性药物的普通口服固体制剂和缓控释制剂，对药品安全 性、有效性和质量可控性能产生较显著的影响的变更申请， 一般需要进行人体BE研究和/或临床试验 • 在一定的前提条件下，可以豁免BE试验
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变更的风险评估
• 安全性：杂质（杂质限度、杂质谱） • 有效性：溶出（溶出度、溶出曲线） • 质量可控性：关键质量属性（CQA）及其方法
符合原质量标准即可？ 与变更前/原研产品比较？
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变更的分类
变更分类 变更程度及相应的变更研究 显著变化 通过系列的研究工作证明变更对产品品质 没有产生负面影响 （药学研究+有效性研究） 限定条件的变化 通过相应的研究工作证明变更对产品品质 不产生影响 （药学研究） 限定条件的微小变化 凭借经验、药学方面研究工作可以证明对产品品质 基本不产生影响 （评估/药学研究）
• 对于超出鉴定限的杂质，原研产品的质量标准、杂质种类和
水平对该杂质限度具有重要的参考意义 • 论证杂质安全性的相关文献资料
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质量研究-其他
• 其他质量研究 – 残留溶剂：需要结合变更后工艺所使用的反应溶剂（注意
起始原料合成所用的溶剂），进行研究，根据研究结果确
定质量标准中的残留溶剂及其限度 – 重金属：使用新的催化剂等可能引入重金属，如有需要进 行相关研究和修订质量标准 – 晶型指标：如变更涉及最后一步精制溶剂和结晶条件，应
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结构确证
• 骨架结构：IR（特征官能团）、UV（共轭体系/发色团）、元 素分析/高分辨MS（元素组成和分子量、分子式）、NMR（
C/H数、取代位置、空间排列等）
• 构型： XRSD/旋光/CD
• 晶型： XRPD/DSC
• 结晶水/溶剂化物： DSC/TG • 粒度及分布：对于粒径影响溶出和吸收的难溶性药物
定性情况进行比较
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制剂处方工艺变更的技术要求
变更的种类及要求
• 制剂处方工艺变更 – 改变辅料来源 – 改变辅料种类 – 改变辅料用量 • 要求不变 – 质量不降低
– 稳定性保证
– 安全性相同
– 改变生产设备
– 改变工艺条件
– 生物等效
变更研究：质量研究、工艺验证和稳定性试验、毒理和BE试验
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8
变更需要申报的资料
申报资料项目
注册事项
变更规格 变更辅料 改变工艺 修订标准 改变包 材容器
1.批准 文件 + + + + +
2.证明性 文件 + + + + +
3.说明 书样稿 +
注2 注2 注2 注2
4.标签 样稿 +
注2 注2 注2 注2
5.药学 资料 + + + + +
6.药理毒 理资料 － ± － － －
n：取样时间点（n≥3），Rt /Tt：参比/受试制剂药物溶出平均百分数（ N≥12）；参比与受试制剂的取样点要一致，只有一个取样时间点的溶出大于 85%；10min内溶出平均百分数的RSD＜20%、其他点＜10% 如果15min内溶出＞ 85%，不需要比较f2，可以认为两者溶出行为相似
• 如果国内外药典或相关标高标准
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处方工艺变更的合理性
• 成本/环保需求：修改工艺路线/条件，缩短反应路线，起始原 料/主要反应试剂发生改变
• 安全性需要：为提高注射液无菌保证水平，改变灭菌条件
• 临床/市场需要：在已有规格基础上增加规格，处方工艺变化 • 提高质量：提高溶出度，调整处方中崩解剂的种类或已有崩 解剂的用量 • 改善稳定性：为改善片剂中药物的稳定性，将湿法制粒改为 干法制粒 • 适应生产条件：扩大再生产/生产布局调整，设备发生改变， 主要工艺参数随之发生变化
杂质控制 Impurity
总杂1.0%
纯度控制 Purity
纯度99% （总杂1%）
单杂0.3%
质量研究-杂质
• 杂质控制 – 峰面积归一化法：简便快捷，但精度及准确度较差，所以 在质量标准中已不再采用 – 主成分自身对照法：定量准确性一般，如杂质与主成分的
响应因子基本相同（0.9～1.1）时准确性较高
Ⅲ
HS/LP
渗透
不相关
Ⅳ
LS/LP
因素较多
可能 相关
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结 语
结 语
• 变更是一个持续的过程，贯穿于产品的整个生命周期 • 需要进行变更的风险评估
• 参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》、根据具
体的变更内容和变更对终产品质量和安全性、有效性的影响 程度来设计相关研究和验证工作 • 变更后的质量不仅要不低于变更前产品，其质量还应符合现 行的技术要求，并且要与原研参比制剂进行比较
– 加校正因子的主成分自身对照法：定量比较准确，适用于 已知杂质的控制，需要获得杂质并测定校正因子 – 杂质对照品法（外标）：定量准确，但需要杂质对照品
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质量研究-杂质
• 杂质限度 • 参照杂质研究指导原则进行杂质的定性/定量研究，依据决 策树确定限度（报告限度、鉴定限度、质控限度） • 原批准的质控水平较低的质量标准不能作为杂质控制的依据
该进行相关研究证明终产品的晶型及其稳定性，根据研究
结果决定是否将晶型指标（IR、XRPD、DSC等）订入质 量标准
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工艺验证和稳定性试验
• 用变更后的工艺进行商业批规模的放大验证 • 验证方案应包括对变更后的关键工艺参数进行研究和控制 • 在GMP车间连续生产3批，并进行检验 • 进行6个月的加速和长期稳定性试验，并与变更前原料药的稳
• 杂质及杂质谱 – 变更工艺后的杂质谱会发生变化，分析杂质来源/归属 – 根据新工艺重新进行杂质及专属性等方法学研究 – 对变更前后的杂质谱（杂质个数和杂质含量）进行比较（
新检出的杂质？杂质水平？）
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质量研究-杂质
杂质控制的三个阶段
杂质谱控制 Impurity Profile
总杂1.0% 特定杂质 杂质A (RRT 0.8) 0.2% 杂质B (RRT 1.3) 0.3% ……
弱酸性药物，如果在pH6.8介质中30 分钟的溶出度≥85%，并且在pH 1、 4.5、6.8三种介质中的溶出行为与 RLD相似（f2≥50），BE可豁免 如果处方中不存在能够影响胃肠动力 和/或改变药物吸收的辅料，而15分 钟的溶出度≥85%，并且与RLD在pH 1、4.5、6.8三种介质中的溶出行为相 似（f2≥50），BE可豁免 BE不可豁免
质量研究—原辅料
• 原料药 – 对于口服固体制剂，晶型及稳定性、粒径及分布等，影响 体外溶出/体内BE的质控指标 • 辅料
– 相容性/相互作用研究
– 注射级辅料内控标准 – 处方筛选
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质量研究—有关物质
• 按照现行的杂质研究技术指导原则进行研究 • 方法适用性验证：用变更后的样品进行，按照相关的指导原 则，专属性（新辅料的影响？）等 • 杂质谱：新增？降解杂质/毒性杂质？超过鉴定限度？参比制
化学药品仿制药（原料药、制剂）处方/工艺变更
补充申请相关技术要求
江苏恒瑞医药股份有限公司
沈灵佳 2013-06-02
提
纲
• 工艺变更概述 • 原料药工艺变更的技术要求 • 制剂工艺变更的技术要求 • 结语
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工艺变更概述
变更的含义
• 变更一般是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件 等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化 • 变和不变是相对的——药品的生命周期和持续改进 • 分析变更的合理性—评估变更的风险—进行变更的研究—提出 变更的补充申请 • 补充申请是指原申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事 项或者内容的注册申请 • 以下所指的“变更”主要涉及化学仿制药处方/工艺变更以及 关联变更
剂的实测数据？
• 与原研产品进行对比研究 • 如果国内外药典或相关标准对该品种的有关物质方法进行了 改进和质控要求有了提高，应该相应地提高标准