抗消化性溃疡药物研究进展Anti peptic ulcer drugs research progress摘要：本文综述了近几年抗消化性溃疡药物的研究发展，对抗消化系统溃疡药物药理作用特点进行了归纳总结，方法根据国内外资料进行归纳整理。
指出与抑酸药、粘膜保护药、抗幽门杆菌药物联方或组成复方制剂的具有标本兼治功能的综合性治疗药物以提高溃疡愈合率,降低复发率。
结论抗消化性溃疡药物的研究进展将在提高消化性溃疡的治愈率，提高溃疡愈合质量．减少复发方面发挥更大作用。
作者单位：关键词：消化系统，溃疡，药物引言：消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注和重视，因此开发生产安全有效的抗消化性溃疡药物已受到关注，并成为目前药物研究开发的重点和热点之一。
研究消化性溃疡药物的进展意义在于提高消化性溃疡的治愈率，提高溃疡愈合质量．减少复发方面的可能性。
最新发展近年作用更强的药是质子抑制剂，会使溃疡病的治疗增加了更为有力的手段。
增强胃粘膜防御机制药物也可以使溃疡愈合。
根除HP已成为治疗HP阳性溃疡病的必要措施。
但单一用药是不能根除HP的。
所以应用复方组剂药物治疗更好。
正文：①材料（设备）：经电子胃镜检查证实为活动性消化性溃疡者即在其胃窦部取材，经细菌学和组织学检查，证实为Hp阳性者40例列入本研究。
其中十二指肠溃疡31例，胃溃疡4例，幽门管溃疡5例。
此40例均无下列疾病和用药情况：①近期服用过致溃疡药物（如非类固醇性抗炎剂）；②内镜确定诊断前1周内应用过抗溃疡药物和抗生素；③合并有出血、穿孔及幽门梗阻；④合并严重的心、肺、肝肾疾病。
②方法:应用被公认为最强力的抑酸剂——H+—K+泵组滞剂洛赛克（losec，L）以及被认为有力的Hp消除药——羟氨苄青霉素（amoxicilin，A）和灭滴灵（metronidazole，M）治疗40例Hp阳性的活动期消化性溃疡，着重研究治疗后Hp的变化。
在内镜诊断后3d内随机将病人分为以下三组进行治疗：①洛赛克（L）组，②羟氨苄青霉素（A）和灭滴灵（M）联用组（AM组），③活赛克、羟氨苄青霉素和灭滴灵联用级（LAM 组）。
洛赛克剂量为20mg，每日1次；羟氨苄青霉素0.5g，每日4次；灭滴灵0.4g，每日3次。
三组用药均为14d。
三组病例在性别、年龄、吸烟及饮酒习惯、溃疡症状时间、近期发作时间、近年发作次数等临床资料和内镜下表现比较，差异无显著性（P ＞0.05）。
治疗前后均由同一师进行检查。
凡内镜下见溃疡消失或仅留疤痕为治愈，否则列为未愈合。
组织学检查在内镜下分别于胃窦前后壁、小弯侧各取一块活组织，作石蜡包埋，组织切片和HE染色，主要观察炎症情况。
根据Sydney分类法，按固有膜中炎症细胞浸润的程度，将炎症分为“－”，“＋”，“++”，“+++”四级。
Hp检查在内镜下，于距幽门5cm之范围内小弯侧取4块粘膜标本，分别用于：①尿素酶试验：采用深圳爱利国医学科技开发有限公司出品的1min快速尿素酶试剂，将组织块置于试剂溶液内，组织周围溶液呈鲜红色，即为试验阳性；②细菌培养：取组织一块接种于Skirrow选择性培养基，置37℃微需氧条件（5％O2，10％CO2和85％N2）下培养3d～4d进行观察，根据菌落特征、细菌形态及染色性、触酶和氧化酶试验鉴别有无Hp生长；③涂片：在洁净玻片上，用组织的粘膜面涂片，革兰染色，油镜下找Hp；④Warthin－Starry染色：观察Hp，并根据油镜下菌数，将结果分为“＋”，“++”，“+++”，“++++”四级。
同时应用0.05mm回形尺，测定Hp长度和直径。
在每张玻片上，除去最大和最小的细菌后共测10个细菌，取其均值。
凡上述四项检查均为阴性，列为Hp 清除。
电子显微镜检查将活检标本切成1mm×1mm×1mm大小，固定于2.4％戊二醛中，磷酸缓冲液漂洗，1％酸固定，逐级丙酮脱水，Epon812浸透包埋，先切成半薄切片，甲苯胺蓝染色，定向修块，保留粘膜腔面，超薄切片40nm～60nm，铅油染色，TEM—1200EX型透射电镜观察。
③结果：三组治疗后，溃疡愈合、Hp消失和炎症减轻，结果见表1。
表1 消化性溃疡40例治疗结果分组n 溃疡愈合(％）Hp消失（％）胃炎症减轻（％）L组15 14(93.3) 3(20.0) 7(46.6)AM组 15 14(93.3) 13(86.6) 13(86.6)LAM组10 10(100.0) 6(60.0) 8(80.0)溃疡改变三组中，LAM组全部愈合（100.00％），但三组之间差异无显著性（P＞0.05）。
L组和AM 组有少数未愈，均因有新溃疡形成，且Hp均为阳性。
HP改变治疗结束后，Hp消除率以AM组最高，与单用洛赛克相比，差异有显著性，而LAM和AM组之间差异无显著性。
有8例尿素酶试验转为阴性，而培养、涂片、W－S染色仍找到细菌，其中L组4例，AM组2例，LAM组2例。
对18例在治疗前后W－S染色均阳性者，测细菌长度和直径，见治疗后细菌长度较治疗前明显变短（表2）。
表2 治疗前后细菌之大小分组n长度直径（nm，x±s）前后前后L组12 2.15±0.041.63±0.11a0.78±0.060.38±0.11AM组 2 2.10±0.031.50±0.08a0.70±0.050.58±0.09LAM组 4 2.20±0.051.80±0.07a0.85±0.030.50±0.07胃窦炎症改变治疗前，40例患者胃窦部均伴有程度不等的炎症，上皮细胞间和固有层内有多形核白细胞浸润；治疗后后AM组与LAM组胃粘膜炎症均明显减轻（83.3％，80.0％），而L组炎症减轻程度不理想（46.6％），与上述两组的疗效相比，差异有显著性（P＜0.05）。
比较炎症改变与Hp之关系，治疗后Hp消除的22例中19例（86.7％）胃窦部炎症减轻，表现为多表核白细胞和单核细胞浸润减少。
治疗后18例Hp仍阳性者，仅9例胃窦部炎症好转，与Hp消失的比例相比，差异有显著性（P＜0.01）。
进一步研究发现，炎症改变似乎与Hp尿素酶试验阳性相关见表3。
8例细菌培养和涂片、W－S染色仍阳性而尿素酶阴性者，有6例炎症减轻，与尿素酶阳性相比，差异有显著性（P＜0.05），而与两者均阳性的情况相比，差异无显著性。
表3 治疗后Hp尿素酶和胃窦炎的情况Hp 尿素酶 n 炎症好转例数(％) L组(例) AM组(例) LAM组(例)（＋）（＋）10 3(30.0) 8 0 2（＋）（－） 8 6(75.0) 4 2 2（－）（－）22 19(86.7) 3 13 6电镜检查L组1例，AM组1例进行电镜检查。
治疗前，有Hp存在的胃上皮细胞表面微绒毛脱落、倒伏，细胞内粘液颗粒减少，部分细菌变性坏死，细胞间连接部位增宽。
治疗后2例患者尿素酶试验阴性，但均在电镜下发现有Hp存在，而胃上皮细胞表面的微绒毛修复完整，粘液颗粒增多，上皮细胞间连接紧密，其中AM组1例Hp形态发生了改变，部分呈球形、肾形、逗点形或哑铃状。
讨论：十二指肠溃疡患者90％～100％有Hp感染，Hp致十二指肠溃疡机理众说不一。
Wyatt 等认为，高胃酸快速进入十二指肠诱导十二指肠粘膜胃型上皮化生，Hp在胃上皮化生处生长，十二指肠粘膜在高胃酸和Hp共同作用下产生活动性慢性炎症反应，粘膜防御能力减弱，加上胃酸的消化作用而形成溃疡。
因此，治疗消化性溃疡可以从两方面着手：①抑制胃酸；②消除Hp。
本文3个治疗组之间，溃疡愈合率无统计学差异。
但洛赛克与抗生素并用组疗效最佳，溃疡愈合率达100％，而其他两组均有少数病例未愈，系因有新溃疡形成，且Hp 均为阳性，说明难治性溃疡与Hp存在有密切关系。
近有报道，洛赛克除了抑制胃酸分泌外，还有抑菌的作用，其机理可能是对细菌的毒性作用。
我们发现在洛赛克组治疗后Hp仍阳性者，有4例尿素酶活性减弱，可见洛赛克在治疗Hp阳性的溃疡病患者时，除了抑制胃酸活动以外，可能还与其能抑制尿素酶的活性有关。
三组药物治疗后，胃炎均有不同程度的好转，用抗菌药物治疗的病例，其疗效（86.7％）优于单用洛赛克者（46.7％）（P＜0.05）。
治疗后观察胃炎的好转情況，以Hp、尿素酶均转阴者最佳（86.7％）；两者均阳性者，胃炎好转不到1/3。
Cox在体外培养中发现一些尿素酶阴性的Hp，这些细菌除了缺乏尿素酶活性外，其表现与阳性者无差别。
看来，虽然在炎症形成中可能有多种因素参与，但尿素酶起着主要作用。
电镜检查的2例尿素酶试验均为阴性，镜下见Hp生长的胃上皮细胞微绒毛修复，粘液颗粒增多，细胞间紧密连接。
结论：综上所述，Hp与消化性溃疡的发生密切相关，因此治疗Hp阳性的消化性溃疡不能忽视抗菌治疗。
洛赛克与抗菌药物能使细菌形态改变，尿素酶活性减弱，Hp致病力下降。
洛赛克治疗消化性溃疡治愈率高除与强力抑制胃酸有关外，可能还与抑制Hp生长有关。
因此与抑酸药、粘膜保护药、抗幽门杆菌药物联方或组成复方制剂的具有标本兼治功能的综合性治疗药物以提高溃疡愈合率,降低复发率。
附录：致谢：给予转载文献的作者：王砺利,徐克成,左建生,蔡德巍,孟宪镛,杨波,马秀梅,王玉芳,耿丽萍,左连富,彭军,孟冲,蒙有绪,张桂英,石力夫,遇苏宁,张三奇,杨春娥,王中华,胡伏莲参考文献：[1]马秀梅;王玉芳;耿丽萍;左连富.幽门螺旋杆菌感染胃黏膜COX-2和P-gp表达与胃癌发生[J].癌变.畸变.突变.2006年01期[2]杨波.抗消化性药物研究发展[J]石家庄职业技术学院学报；2006年06期[3]王砺利,徐克成,左建生,蔡德巍,孟宪镛.抑酸和抗菌疗法治疗幽门螺杆菌相关性消化性溃疡的比较[J]医学全在线.2007-12-2[4]彭军,孟冲,蒙有绪.抗消化性溃疡药物的临床应用及其治疗新进展[J]中国现代应用药学, 2003, (05) .[5]张桂英.抑酸剂治疗酸相关疾病进展[J]中华消化杂志, 2006, (04) .[6]遇苏宁,张三奇,杨春娥. 质子泵抑制剂的研究进展[J]中国新药与临床杂志, 2002, (11) .[7]石力夫.抗消化性溃疡药物的选择与应用[J]. 药学服务与研究, 2010,(03) .[8]石力夫.抗消化性溃疡药物的选择与应用(Ⅱ)[J].药学服务与研究,2010,(04) .[9]王中华.消化性溃疡形成的原因及药物治疗[J].吉林医学信息,2008,(Z2)[10]胡伏莲.幽门螺杆菌感染治疗中的问题及其处理策略[J].中国中西医结合杂志,2010,(03) .。