第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱(P l a s m a L i p o p r o t e i n s a n d I t s M e t a b o l i c D i s o r d e r)第一节血浆脂蛋白及其代谢脂类包括血浆脂类简称血脂●总胆固醇(TC)●游离胆固醇(FC)●胆固醇酯 (CE)●磷脂(PL)●甘油三酯(TG)●游离脂肪酸(FFA)●糖酯等外源性食物脂类内源性肝合成的脂类及脂肪组织血浆脂质总量:4.0～7.0g/L●血浆脂蛋白定义：血浆脂蛋白(l i p o p r o t e i n,L P)：脂类难溶于水，正常血浆脂类物质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。

是血浆脂类的主要存在形式与运输形式.脂类+载脂蛋白脂蛋白●血浆脂蛋白结构：大致为球形颗粒，由两大部分组成:即疏水性的内核和亲水性的外壳。

内核由不同量的CE与TG组成，表层由载脂蛋白、PL及FC组成，FC及PL的极性基团向外露在血浆中。

幻灯片8●一、血浆脂蛋白分类：超速离心法：根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不同而进行分离的方法。

电泳法：根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电荷不同,利用电泳将其分离，并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断其部位。

超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应关系二、血浆脂蛋白的组成和特征CM VLDL IDL LDL HDL Lp(a)电泳位置原点前 -和前之间- - 前 -主要脂质外源性TG(80-90%) 内源性TG(50-70%)内源性TG、CE含Ch与CE最多(40-50%)PL CE、PL主要载脂蛋白AI、B48CⅠ、CⅡ、CⅢB100、ECⅠ、CⅡCⅢB100EB100 AI、AⅡ(a)，B100合成部位小肠粘膜细胞肝细胞血浆血浆肝、肠、血浆肝细胞功能转运外源性TG 转运内源性TG转运内源性TG、CE转运内源性CE逆向转运CE三、载脂蛋白的组成和特征●定义：脂蛋白的蛋白部分称为载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)●种类：按1972年Alaupovic建议的命名方法，用英文字母顺序编码，分为ApoA、B、C、D、E、F、G、H、J等。

由于氨基酸组成的差异，每一型又可分若干亚型。

●功能：1、稳定脂蛋白结构功能2、调节与脂蛋白代谢有关酶的活性3、识别脂蛋白受体功能载脂蛋白的特征、分布及生理功能载脂蛋白合成场所脂蛋白中分布生理功能ApoAI 肝脏、小肠HDL、CM 激活 LCAT（※）；识别HDL受体ApoAⅡ肝脏、小肠HDL、CM 激活HTGL；抑制LCATApoAIV 肝脏、小肠HDL、CM 参与胆固醇逆转；辅助激活LCATApoB100 肝脏VLDL、IDL、LDL 参与VLDL代谢；识别LDL受体（※）；ApoB48 小肠CM 组装CM所必需（※）；参与CM代谢ApoCI 肝脏CM、VLDL、HDL 激活LCATApoCⅡ肝脏CM、VLDL、HDL 激活LPL （※）；ApoCⅢ肝脏CM、VLDL、HDL 抑制与肝细胞受体结合ApoD 肝脏HDL 参与胆固醇逆向转运ApoE 肝脏CM、VLDL、IDL 、HDL 识别LDL受体及VLDL受体（※）Apo(a) 肝脏Lp(a) 抑制纤溶酶原活性四、脂蛋白受体和脂蛋白结合蛋白脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。

迄今为止报道的受体已有很多种，主要有LDL受体、清道夫受体、VLDL受体。

一、低密度脂蛋白受体二、极低密度脂蛋白受体三、清道夫受体●脂蛋白受体定义：脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白。

它能以高度的亲和方式与相应的脂蛋白配体作用,从而介导细胞对脂蛋白的摄取与代谢，进一步调节细胞外脂蛋白的水平。

（一）、低密度脂蛋白受体(LDLR)LDL受体(LDL receptor，LDL-R/LDLR)亦称为ApoB、E受体，为Goldstein和Brown于1973年发现，并因此荣获1985年诺贝尔医学奖。

LDL受体是一种多功能蛋白，由836个氨基酸残基组成36面体结构蛋白,分子量约115kD, LDLR由五种不同结构域组成。

LDL受体的组织分布肝、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞。

各组织或细胞的LDL受体活性差别很大。

LDL受体识别的配体：ApoB100（※）、ApoE（1）亲和性：其配体为ApoB100和ApoE，能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合，故其又被称为ApoB-E受体。

★ApoB48不是其配体。

（2）功能：在细胞结合、摄取和降解LDL及其它含ApoB100 ApoE的脂蛋白（如VLDL、β-VLDL ）过程中起中介作用，对维持细胞和全身胆固醇平衡起重要作用。

注：β-VLDL为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。

与正常VLDL比较：①密度范围相似，但琼脂糖电泳相当于β-LP的位置；②在组成上，其核心富含CE，主要Apo为ApoE，而ApoC含量远比VLDL少。

（3）特异性：因LDL含ApoB100最多，故该受体与LDL的亲和力最高，有利于LDL被吞入细胞内进一步代谢。

LDL65％～70％是依赖肝细胞的LDLR清除。

（4）竞争性：其它含ApoB/E的脂蛋白可与LDL竞争该受体。

L D L R途径定义：L D L或其他含A p o B100、E的脂蛋白通过与L D L受体结合，内吞入细胞，从而使细胞获得脂类（主要是胆固醇）的代谢过程。

L D L R途径依赖于L D L R介导的细胞膜吞饮作用完成LDL与有被小泡与溶酶体融合后，LDL经溶酶体酶作用:CE→Ch+FFATG→FFAApoB→AALDL被溶酶体水解形成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库，供细胞膜等膜结构利用。

L D L受体途径示意图LDL受体途径的调节细胞内胆固醇代谢调节机制:主要受细胞内F C浓度的调节，若胞内浓度升高，可能：①出现抑制H M G C o A还原酶，以减少自身的胆固醇合成；②抑制L D L R基因表达，减少L D L R的合成，从而减少L D L的摄取，这种L D L R减少的调节过程称为下调。

③激活内质网A C A T，C h→C E，供细胞的需要。

经上述的变化，用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。

（5）生理意义L D L受体途径是血浆L D L代谢的主要通路，它既保证肝外组织对胆固醇的需要，又能保护细胞避免胆固醇过度堆积，从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。

注：1）在体内LDL代谢中，LDLR起双重作用：①清除循环中的IDL，限制LDL的生成；②介导细胞摄取LDL，增加LDL的降解。

2）正常情况下，约2/3的LDL经由LDLR途径清除。

（二）、极低密度脂蛋白受体（1）结构与分布VLDLR结构与LDLR类似，并非完全相同，与LDLR的比较,分别有55％、52％、19％、32％、46％的相同性。

广泛分布在代谢活跃心肌，骨骼肌、脂肪组织等细胞。

（2）特性VLDLR仅对含ApoE的脂蛋白(VLDL、β-VLDL和VLDL残粒)有高亲和性结合，对LDL低亲和性。

（3）生理功能与V L D L及其残粒、β-V L D L等脂蛋白结合，使它们进入细胞内降解。

L D L R受细胞内胆固醇负反馈抑制。

V L D L R则不受其负反馈抑制，因为V L D L的配体关系，使β-V L D L的摄取不受限制。

V L D L残粒与肝受体的亲和力比V L D L大很多，被肝清除的速率比V L D L快。

V L D L R在脂肪细胞中多见，可能与肥胖基因有关。

（三）、清道夫受体（scavenger receptor, SR）SR是一个大家族，按分子结构分为六大类:SR-A、-B、-C、-D、-E 、-F。

目前研究最多的有两大类：SR-A、SR-B，二者配体类同。

SR-A类清道夫受体(SR-A）有6个结构功能区组成。

该受体的I、Ⅱ型均由六个区域部分组成，包括:清道夫受体的结构注：Ⅱ型SR比Ⅰ型SR结合和介导内移修饰LDL的作用强。

清道夫受体配体：SR配体谱广泛，有：乙酰化或氧化LDL。

多聚次黄嘌呤核苷酸，多聚鸟嘌呤核苷酸。

多糖如硫酸右旋糖酐，细菌脂多糖(内毒素)。

某些磷脂，如丝氨酸磷脂(卵磷脂不是配体)。

配体谱的共同特点均为多阴离子化合物。

清道夫受体功能：可能有以下方面：使细胞泡沫化，促进粥样斑抉的形成。

清除细胞外液修饰LDL，有防御功能。

具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。

（四）LDL受体相关蛋白（LRP）1.LRP的结构LRP（LDL receptor related protein）的组成及结构与LDL-R相似，是一种大分子量的糖蛋白，由4525个氨基酸残基组成，分为胞质区、跨膜区和胞外区三部分2.LRP的分布主要表达于肝细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、神经细胞等3.LRP的配体LRP是一种内吞性的多功能受体，能识别多种配体① LRP是含ApoE的CM残粒、VLDL残粒的受体。

② LRP是蛋白酶-蛋白酶抑制剂复合物的受体，如α2-MG、血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）③ LRP是毒素、某些病毒的受体，如绿脓杆菌的外毒素A。

4.LRP与AS的关系1）LRP参与了LDL的氧化过程，与血管损伤有关2）LRP与泡沫细胞的生成有关：AS早期泡沫细胞主要由巨噬细胞转化而来，进展期AS斑块中的泡沫细胞主要来源于平滑肌细胞。

巨噬细胞和平滑肌细胞均可表达LRP，其表达很少受细胞内胆固醇负荷的影响，巨噬细胞和平滑肌细胞表面的LRP通过对ApoE的特异识别，无限制地摄取含ApoE的CM残粒、VLDL残粒进入细胞，导致细胞内脂质堆积，最终形成泡沫细胞。

（五）HDL受体HDL受体可特异性识别并以高亲和力与HDL结合并引发下游的生物学效应。

SR-BI被公认为HDL-R，其主要分布于肝脏、卵巢、肾上腺等组织，能介导HDL中CE的选择性摄取、影响血浆HDL-C水平。

(六）胆固醇酯转运蛋白(CETP)1.基因结构：CETP（cholesterol ester transfer protein）基因位于人类第16染色体，与LCAT及Hp基因靠近。

CETP基因由16个外显子和15个内含子组成，与人PLTP (磷脂转运蛋白)基因有20%同源性。

2.蛋白结构:476AA，糖蛋白,其中有四个糖基化位点。

3.CETP的功能：C E T P介导血浆脂蛋白之间脂质的交换和转运，是胆固醇逆向转运系统中的关键蛋白质。

外周组织中的F C与H D L结合后，被L C A T酯化成C E，转移入H D L核心，通过C E T P转移至V L D L、I D L 和L D L中，其中I D L、L D L通过受体进入肝细胞，完成胆固醇从周围末梢组织经H D L转运到肝细胞的过程。