生物系统本身产生；
外来化合物的代谢产生。
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生物系统产生自由基的主要途径
①
胞浆中的小分子：胞浆中的小分子通过自氧化使 O2还原产生 氧自由基。如儿茶酚胺、黄素类、四氢碟呤类、醌类等。 胞浆蛋白质：某些胞浆酶如黄嘌呤氧化酶可通过酶促循环产 生ROS。 线粒体电子传递过程能生成ROS。 主要是O2.-。
（一）终毒物的概念
1、终毒物的概念

终毒物是指与内源性靶分子如受体、酶、DNA、微丝蛋白、 脂质等反应，或者严重改变生物学微环境，导致机体结构 和功能改变而表现出毒性的物质。
① 外源性化学物的原形：如CO，重金属等；
2、终毒物的来源：
② 外源性化学物的代谢物，即代谢活化：如正已烷、四氯
化碳的活性代谢产物；
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超氧阴离子自由基的两个增毒途径
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C、超氧阴离子自由基的消除过程。
在水溶液中O2.- 通过歧化反应消除，产生H2O2和O2，反
应由铜锌超氧化物歧化酶（SOD）催化。 O2.- + O2.- +2H+ SOD按辅基不同分为2类： H2O2+O2
Cu/Zn-SOD: 存在于真核生物的胞液中。
共价结合 (covalent binding) 去氢反应 (hydrogen abstraction) 电子转移 (electron transfer) 酶促反应 (enzymatic reaction)
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1、非共价结合

非共价结合通过非极性交互作用或氢键与离子键形成。 具有代表性的是：毒物与膜受体、细胞内受体、离子通
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羟基自由基（.OH)
羟自由基是化学性质极强的自由基，能与任何生物分子
反应。 半衰期短(不到1μs)，作用直径很短(3nm)。 与.OH相比，O2.-、H2O2的反应性弱，但它们有较长的寿 命，因此它们能与远离自由基产生部位的分子反应。
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（4）自由基的来源

机体内自由基的来源:

超氧阴离子自由基 羟自由基 碳酸盐阴离子自由基 二氧化氮 一氧化氮 三氯甲基自由基
（2）活性氧
① 活性氧的概念

活性氧(reactive oxygen species, ROS),也称反应氧族， 是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基，如超氧阴离 子自由基和羟自由基；也包括某些氧的非自由基衍生物， 如过氧化氢、单线态氧和次氯酸，甚至包括过氧化物、 氢过氧化物和内源性脂质及外源性化学物的环氧代谢物。 它们的共同特点是都含有化学性质活泼的含氧功能基团。
③ 阳离子亲电物的形成多是化学键异裂的结果。如碳翁 离子、氮翁离子、金属离子如二价汞离子。
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形成亲电物增毒的物质
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2、 亲核物的形成
在毒物的活化机制中，亲核物形成比较少见。
苦杏仁经肠道细菌β-糖苷酶催化形成氰化物； 丙烯腈环氧化后与谷胱甘肽结合形成氰化物。
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（2）、亲电物的形成
① 外源性化学物通过插入一个O原子而产生。O原子从其 附着的原子抽取一个电子使其具有亲电性。如醛、酮 、环氧化物、亚硝基化学物、亚砜物的形成等等。 ② 共轭双键形成。外源性化学物形成共轭双键后，通过 氧的吸电子作用而被极化，使得双键碳之一发生电子 缺失，成为亲电物。如α 、β -不饱合醛和酮、醌、醌 亚胺等的形成。
第四章
毒作用机制
主要内容
第一节 毒物的ADME过程与靶器官 第二节 终毒物与靶分子的反应 第三节 细胞调节功能障碍 第四节 修复障碍
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第一节 毒物的ADME过程与靶器官
一、从接触部位进入血液循环
（一）毒物的吸收
（二）毒物进入体循环前的消除
二、从血液循环进入靶部位
（一）促进毒物分布到靶部位的机制
此外，辅因子，如辅酶A、吡哆醛也能成为毒物靶点。
2. 靶分子的属性 作为靶分子，必须具有合适的反应性和空间构型，允 许终毒物与其发生共价或非共价反应。
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二、终毒物与靶分子反应的类型

终毒物与靶分子的反应，常见的有以下几种类型。
①
② ③ ④ ⑤
非共价结合 (noncovalent binding)
主要的途径是通过氧化还原循环。

氧化还原循环:外源化学物通过加入一个电子而还原为不 稳定的中间代谢产物，随后这个电子转移给分子氧而形 成超氧阴离子自由基，而中间产物则再变成原化学物。

通常由NADPH-细胞色素P450还原酶催化。
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①
醌类：醌类是数量最多的一类可发生氧化还原循环的化学 物，临床上广泛用于抗肿瘤的药物。如丝裂霉素、阿霉素、 博莱霉素等均能产生ROS。 硝基化合物：苯的硝基化合物如硝基苯、三硝基甲苯以及 硝基杂环化合物包括呋喃妥因、呋喃西林、氯霉素和甲硝 唑等。 双吡啶化合物：百草枯、杀草快等除草剂通过氧化还原循 环, 在植物中生成大量的O2.-，并通过SOD的作用形成H2O2， 由于植物缺乏过氧化氢酶，单靠GSH循环无法处置高水平 的H2O2，导致许多酶失活，引起植物死亡。
Mn-SOD: 存在于真核生物的线粒体中。
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过氧化氢（ H2O2 ）： 歧化反应的结果， 任何产生O2.-的系统也将产生 H2O2由于。H2O2 是一种弱氧化剂和弱还原剂， 在缺乏过渡金属离子时是相对稳定的。
过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶可将其分解
成水和氧。
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（1）自由基的概念
（2）活性氧
（3）自由基的来源
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（1）自由基的概念

自由基的概念：

自由基是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子 或离子。
自由基的特点：化学性质十分活泼，反应性极高，半减 期极短。 近30年来，自由基在肿瘤、老化及其疾病的发生发展过 程中的作用得到了进一步证实。
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（二）终毒物的形成
1. 亲电物的形成
2. 亲核物的形成 3. 氧化还原性反应物质的形成 4. 自由基的形成
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1、 亲电物的形成
（1）、亲电物的概念


亲电物是指含有一个缺电子原子的分子。
它带有一部分或者一个完整的正电荷，能通过与亲核物 中的富电子原子共享电子对而发生效应。
③ 活性氧与活性氮：
④ 内源性物质的产物：
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终毒物与其来源
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3、终毒物的类型

外源性化学物经代谢活化后，最常见的是转化为以下四 种产物。
① 亲电物； ② 亲核物； ③ 自由基；
④ 氧化还原性反应物。
毒物引起的毒效应强度主要取决于终毒物在靶位点的浓 度和持续时间。

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② 主要的活性氧

超氧阴离子自由基 A、超氧阴离子自由基的基本特点
超氧阴离子自由基是一种弱的氧化剂，能氧化某些分 子如维生素C和巯基。但在更多的情况下是一种强的还 原剂，如还原细胞色素C。
B、超氧阴离子自由基的增毒途径
一是导致过氧化氢的形成，然后生成羟自由基。
二是产生过氧亚硝基（ONOO-），最后生成二氧化氮 和碳酸盐阴离子自由基。

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三、毒物对靶分子的影响
终毒物与内源性分子反应，主要通过以下四种机制对靶
分子产生影响，引起靶分子的功能失调和结构破坏。
①靶分子的功能失调 ②靶分子的结构破坏
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靶分子功能失调
1. 某些毒物模拟内源性配体，活化靶分子。
如吗啡可以激活鸦片受体；
佛波酯和铅激活蛋白激酶C。 2. 更多的情况下，毒物则是抑制靶分子的功能。 河豚毒素、蛤蚌毒素抑制神经细胞膜上钠通道开放； DDT和拟除虫菊酯杀虫剂则抑制钠通道关闭。


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自由基的种类

自由基的种类很多，主要有


A、以氧为中心的自由基；
B、以碳为中心的自由基； C、以氢为中心的自由基； D、以硫为中心的自由基； E、以氮为中心的自由基；
F、过渡金属离子：

其中，目前研究最深入的是氧自由基。
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常见的自由基

终毒物与靶分子交互作用触发毒效应，需考虑以下方面：
① 靶分子的属性； ② 终毒物与靶分子反应的类型；
③ 毒物对靶分子的效应。
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一、靶分子的属性
1.
常见的靶分子 所有的内源性分子都可能成为毒物的靶点，但最常见
的靶点是：
生物大分子，如核酸和蛋白质， 小分子中膜脂质最常见。
3、去氢反应

中性自由基能从内源性化合物中去除H原子，生成新的 内源性自由基。
① 从DNA分子的脱氧核糖中去除H，产生C-4’-自由基， 是DNA断裂的最初步骤； ② 从脂肪酸去除H产生脂质自由基，能够启动脂质过 氧化降解。 ③ 从巯基化学物中去除H，形成巯基自由基；
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4、电子转移： 如化学毒物能够将血红蛋白中的二价铁[Fe(II)] 转变成 三价铁[Fe(III)] ，形成高铁血红蛋白。如亚硝酸盐、苯 胺等。
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一般来说，软亲电物较易与软亲核物结合；硬亲电物较 易与硬亲核物结合。