表阿霉素（EPI） 柔红霉素（DNR）
900mg/m2（用过ADM，< 500 mg/m2） 600 mg/m2
去甲氧柔红霉素（IDA） 93 mg/m2 阿克拉霉素（ACM） 米托蒽醌（MIT） 2000mg（ 用过ADM < 800mg ） 160 mg/m2 （用过ADM等药物，< 120 mg/m2 ）
被网状内皮系统摄取 血浆半衰期短 在血液循环中稳定性差 不具有肿瘤组织靶向性
Allen TM. Liposomes: opportunities in drug delivery. Drugs. 1997;54(suppl 4):8-14 Gabizon A. Liposomal anthracyclines. Hematol Oncol Clin North Am. 1994, 8:431-450 Martin FJ. Pegylated liposomal doxorubicin: scientific rationale and preclinical pharmacology. Oncology. 1997;11(suppl 11): 11-20 Amantea MA, Forrest A, Northfelt DW. et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegylated-liposomal doxorubicin in patients with AIDs-related Kaposi’s sarcoma. Clin Pharmacol Ther. 1997;61:301-311
脂质体阿霉素 vs. 多柔比星; N=7, 单次注射, 50mg/m2

长循环，第一相的半衰期为1-3小时，第二相的半衰期为30-90小时。 较小的分布容积和较大的AUC，50 mg/m2后的曲线下面积大约是同剂量游离药的300倍。 肿瘤靶向性：33%的脂质体阿霉素在肿瘤部位聚集 在人Kaposi’s肉瘤部位释放的盐酸多柔比星是相同剂量盐酸多柔比星的5.2－11.4倍。
多美素的药代学研究及临床
应用
1
目录
多美素结构及其药代动力学研究
多美素对比传统阿霉素的临床优势 多美素与竞品的差异化优势
多美素在临床中的主要争议与探讨动力学研究
多美素对比传统阿霉素的临床优势 多美素与竞品的差异化优势
多美素在临床中的争议与探讨
11
*Gabizon et al. Cancer Res. 1994: 987-92.
多美素®药代动力学特点
•长循环，T1/2为70小时
靶向 •平均粒径90 nm， EPR效应 •93%～98%的多 柔比星在血浆中以 脂质体形式存在
多美素
长循环
12
目录
多美素结构及其药代动力学研究
多美素对比传统阿霉素的临床优势 多美素与竞品的差异化优势
3
优秀的药物输送系统（DDS）——脂质体
脂质体具有类似生物膜的结构 主要成分是磷脂，磷脂分子中磷酸基团具有亲水性， 碳氢链具有非极性 脂质体直径分布0.025~10um
磷脂
磷脂双分子层
脂质体
4
聚乙二醇化脂质体阿霉素结构
多柔比星 粒径 90 nm
磷脂双分子层
聚乙二醇（PEG）
5
聚乙二醇化修饰的意义
多美素在临床中的争议与探讨
13
传统阿霉素影响临床使用的因素
心脏毒性——终身累计剂量、不可逆的、致死性的
骨髓抑制——影响化疗剂量、FN
脱发——女性患者的化疗意愿
恶心呕吐——影响依从性
14
蒽环类药物的终身累计剂量
蒽环类药物 最大累积剂量
阿霉素（ADM）
450 mg/m2 （放射或合并用药，< 350-400 mg/m2）
8
脂质体阿霉素®能向肿瘤组织靶向性富集
未注射PLD 刚注射PLD 注射后90 min
静脉注射90 min后，脂质体阿霉素开始明显在肿瘤组织血管周边富集。
9
Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000)
脂质体阿霉素向肿瘤组织靶向性富集

组织分布：肿瘤组织最高，其次为肝、肾、脾、心脏、 肺等，在骨髓中分布最少 10
普通脂质体多柔比星 结构特点 • 常规脂质体 • 平均粒径180nm 聚乙二醇化脂质体（多美素） • 聚乙二醇表面修饰的脂质体 • 平均粒径100nm • 不被网状内皮系统摄取 • 血浆半衰期长：>55小时 • 在血液循环中稳定性高，将近98%以脂 质体包裹形式存在 • 具有肿瘤组织靶向性
药代特点
• • • •
15
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.
多美素不受终身累计剂量限制
脂质体阿霉素的累积剂量超过2000mg/m2
Median cumulative doxorubicin dose was more than 2,220 mg/m2 for MC versus 480 mg/m2 for AC (P ＜.0001, HR,5.04).
Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000)
脂质体阿霉素与传统阿霉素药代不同 ——临床研究
脂质体阿霉素在人体内的药-时曲线*
Plasma Doxorubicin (mcg/mL)
10
Doxorubicin
1 0.1
Liposomes
0.01 0 4 8 12 Time (Hours) 16 20 24
6
聚乙二醇化脂质体体内循环途径
脂质体阿霉素在血浆中以脂质体形式存在，24h后出现曲线分离 EPR效应：增强的滞留和储纳效应
7
多美素®能向肿瘤组织靶向性富集
正常血管内皮
肿瘤组织血管内皮
正常血管内皮细胞间隙只有2-8 nm
肿瘤新生血管内皮筛孔400-500 nm
多美素®不容易进入心脏组织！
Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000)
Seven patients continue to receive PLD after a median of 1680 mg/m2(1180–2460 mg/m2)