R'
L-氨基酸
D-氨基酸酰胺
D-氨基酸
酸、醇和酯类手性药物的拆分
一般步骤： 化学方法合成相应的甲酯或乙酯的消旋品
脂肪酶或酯酶进行立体选择性水解
获得单一对映体构型的酸和醇
α -取代丙酸化合物的拆分 不少α -取代丙酸类化合物具有活性，是许 多手性药物合成中重要的手性单元。该类 手性化合物可通过脂化后用脂肪酶直接水 解或脂转换，将相应的α -取代丙酸消旋品 拆分为需要的单一对映体。
同一手性药物的另一个对映异构体具有毒性或严重的 副作用 减肥药氟苯丙胺
H CH3 C CH2 HNEt
CF3
（S）-（-）氟苯丙胺 主要有效活性由（S）-（+）-异构 体产生，而其（R）-（-）-异构体 作用低还具有头晕和催眠等副作用。
二、消旋体药物的选择性生物催化拆分 氨基酸类药物的拆分
酸、醇和酯类手性药物的拆分
抗炎药 （S）-苯基丙醇通过脂肪酶直接选择性水解，得 到相应的纯（S）-单一旋光活性异构体。
H CH3 H C 脂肪酶 CH COOCH3 OH + C COOCH3 CH3
CH3 (S) 消旋化 (R)
多克隆抗体拆分
应用动物免疫反应后产生具有催化反应活力的催化 抗体来进行对映体异构体的拆分。 催化抗体=抗体（多样性）+酶（巨大催化能力）
3 2 1
应用选择性 生物催化的 水解拆分（包
括采用脂蛋白 脂肪酶、胰酶 、假单孢菌脂 肪酶）
应用选择性 生物催化的 脂化拆分法
应用选择性 生物催化进 行ω-双键环 氧化
反应停—酞胺哌啶酮
H N
O O
N O
(R)-酞胺哌啶酮
畸胎儿童
α -取代氨基酸消旋体及其酶法对映体拆分
R' C R2 O R' C CN R2 NH2 R' C NH2 O C NH2
HCN NH2
R2
D,L-氨基酸酰胺 L-立体专一 性氨基肽酶
O O C H2N OH C NH2来自OR' R2 C
+
R2 C H2N R'
OH H3O
C R2 C H2N
OH
（Ⅴ） （—）-Carbovir
（—）（Ⅳ）
N
L-肉碱（L-Carnitin）
L-肉碱是甲状腺抑制剂。 功能是在脂肪β-氧化过程中输送脂肪酰基穿过线粒体的 内膜。 合成途径：
CH3 CH3 N+ CH2 CH CH COO CH3 4 -三甲基-氨基丁烯酸盐酸盐
微生物DSM3325 （HK1331.6） 水合反应
手性药物与立体构型的几个概念
优对映体（eutomer）— 手性药物中活性高的对 映体。 劣对映体（distomer）— 活性低或相反作用的对 映体。 潜手性化合物（prochirol molecules）— 通过 氧化或还原产生具有手性结构的化合物。 手性合成单元（chiral synthone）— 合成一个 生物活性化合物中具有手性碳原子的中间体。
目前工业规模制取L-或D-氨基酸的路线：采用相 应的醛和氰化氢及氨基酸酰胺，然后在催化量的 丙酮存在下通过碱水解获得D-或L-氨基酸消旋混 合物，再用酶或细胞的生物催化方法进行拆分， 制得D-或L-氨基酸。
（1）α -位无取代氨基酸及其衍生物的拆分
工业上一般采用氨基酸酰胺的消旋品作底物， 以氨基酞酶进行选择水解获得L-对映体构型氨基 酸。优点：拆分氨基酸范围广。
（1） 除草剂（R）-α -苯氧基丙酯 通过脂肪 酶的立体选择性转换成单一（R）-对映体α -苯氧 基丙酯。
H 脂肪酶 ArO CH CO2CH3 ArO CH3 (R,S) NaOMe (S) C CH3 + COOCH3 H COOBu C CH3 ArO (R)
（2） 抗炎药（S）-苯基丙醇的拆分
氨基酸及其衍生物的选择性生物催化不对称合成
抗高血压药(Captopril)的选择性生物催化拆分和合成 抗后病毒剂(Carbovir) L-肉碱（L-Carnitin） β -阻断剂（β -blockers)
氨基酸及其衍生物的选择性生物催化不对称合成
按相应的手性化合物进行 立体选择性结合 手性前的修饰 还原性氨化或 α-酮酸的转氨反应 新途径
对映异构体具有完全相反的生物活性
治疗精神药物札考必利（Zacopride)
O Cl N H H NH2 OMe N
(R)-异构体是5-HT3受体拮抗剂， 而其（S）-异构体则为受体5-HT3 激动剂。
利尿药依托唑啉（etozoline）
N
H O N O
CO2Et Me
（S）-对映体依托唑啉
（S）-对映体依托唑啉具有利尿作用， 而另一个（R）-对映体起相反的抑尿作用。
萘普生消旋体的拆分
将消旋体萘普生合成磷酸酯 拆分 获得IgG
与载体蛋白偶联
对兔子进行免疫
层析分离
取兔子血分离出抗体全血清
H3C
H3C H
H COOH
选择性水解 多克隆抗体 OCH3 (S-构型)
H3C H COOH
CO2C2H5
OCH3
OCH3
(R-构型) 奈普森
三、单一对映体药物的选择性生物催化不对称合成
消炎镇痛药奈普森（naproxen）
奈普森是α-芳基丙酸一类非 甾体类结构的消炎镇痛药
CH3 C H CO2H
OCH3
（S）-（+）-对映体的抗 炎活力是（R）-（-）对映 体的35倍。
消炎镇痛药酮咯酸
CH3
C
COOH
H
(S)-酮咯酸
•(S)-异构体的消炎活力强于(R)-异构体的60～230倍。
多克隆抗体拆分
氨基酸类药物的拆分
氨基酸类的拆分在工业上非常重 要，无论D-或L-构型的对映体氨 基酸均被广泛应用。 D-构型的缬氨酸用于合成广谱杀 虫剂拟除虫菊酯-氟缬氨酸。
C F3
Cl O H C O C CN C
N
C
C H3
C H3
O
氟缬氨 酸
氨基酸类药物的拆分
氨基酸类药物拆分是先将氨基酸消旋品制成酯或 酰化成酰胺等衍生物，然后用酶进行选择性水解， 一般采用的水解酶是酰化氨基酸水解酶，其他水 解酶如酯酶、酰胺酶和腈水解酶也被应用。
手性药物的立体构型与生物活性
酶的抑制
手性药物的立体 构型不同， 生物活性不同
受体结合
膜的渗透
物质的传递
同一手性药物的两个对映异构体具有不同的生物活性强度
降血压药α-甲基多巴
HO NH2 CH2 C CH3
(S)-(-)-甲基多巴
HO
COOH
只有(S)-异构体进入体内后,才能在脱羧酶和β-羟化 酶的作用下,转变成(1R,2S)-α-去甲肾上腺素后才能 激活α2-受体而起降血压作用。
抗后病毒剂Carbovir

Carbovir是重要的抗逆转录病毒药物，它的（-）异构体具有抗病毒活力。
OH Ph3CO
荧光假单孢菌脂肪酶
OH Ph3CO
MeOCO
+ （Ⅰ）
Cl N N HO N N NH2
OCPh3
（Ⅱ） Cl 2步 N N Ph3CO N N NH2
（—）Ⅲ Pd
Cl N N N NH2
手性药物的选择性生物催化合成
主要内容 手性药物（对映体药物） 外消旋体药物的选择性生物催化拆分
单一对映体药物的选择性生物催化不对称合成
一、手性药物（对映体药物）
人类对手性药物的认识历程
巴斯德提出对映体存在两个旋光异构体
药物“反应停”在欧洲酿成的畸胎惨剧
开始对手性药物对映体构型与药效的关系有所 认识 各国加强对手性药物的开发研究、专利申请和 登记注册的立法工作
CH3 + CH3 N CH2 CH L-肉碱 CH3
CH COO
β -阻断剂（β -blockers）
β-阻断剂是一类重要的治疗药物，在临床上应用 于高血压和心绞痛。这类药物的典型结构（S）构型的对映体1-苯氧-4-异丙基丙醇。
ArO
*
H OH
NHR
制取β -阻断剂的（S）-构型手性合成单元的方法
H O C NH2
R
C*
NH2
氨基酰胺衍生物
（2）α -取代氨基酸及其衍生物的拆分 单一对映体的α -取代氨基酸及其衍生物也是 工业上很重要的中间体，可供许多活性化合物合 成时导入手性合成单元，但是由于α -被取代没有 氢，拆分后不能将另一个对映体消旋化后再供重 复拆分。α -取代氨基酸类拆分一般是应用分子杆 菌（Mycobacterium neosurum)的氨基肽酶。