一. 医药化学品合成面临的挑战及生物催化的优势
化工各行业原料消耗比较
医药工业挑战之一：降低制药过程原材料消耗，减少三废排放
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一. 医药化学品合成面临的挑战及生物催化的优势
医药化学品中手性化合物比 例不断提高！
HS CH3 O N CH3
%
100 80 60 40 20
S
卡托普利 立普妥
70
CO2H NH2
Halohydrin formation
生物催化成为医药化学品合成的重要方法！
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一. 医药化学品合成面临的挑战及生物催化的优势
过程需求
低污染、低能耗、高 原子经济性
反应条件温和，把分解、 异构化、重排等副反应降 到最低限度
医 绿药 色化 制学 造品
途径需求
原材料廉价易得，反 应步骤紧凑
根据生物催化反应多样 性，设计和开辟新工艺
2.发酵规模放大对成本的影响
发酵规模从100 L放大到吨级规模，
催化剂制备成本急 剧下降；
发酵规模从10吨 放大到100吨，催 化剂制备成本减半
二、医药化学品生物催化产业化主要技术、经济指标 2.2 成本、经济指标
3.各种催化剂形式成本比较
Cost of enzyme per kg (euro)
Dynamic kinetic resolution
三、医药化学品生物催化产业化关键技术 3.3 生物催化与化学催化反应的耦联 金属-酶原位耦合动态动力学催化制备手性醇
OH OAc
CLAB, 25oC,3h 原 位 消 OH 旋
98%yield，>99%ee


Ru金属催化剂与脂肪酶催化剂反应条件相容； Ru金属催化剂原位消旋与立体选择性催化耦合；
$ 36.93 $ 54.79 $ 33.24 $ 4.56 $ 1.40 $ 1.92
Merck
GSK
Emend
Paxil
Aprepitant
paroxetine
$ 4.19
£ 4.35
Alcohol dehydrogenase
Protease
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汇 报 内 容
一、医药化学品合成面临的挑战及生物催化的优势 二、医药化学品生物催化产业化主要技术、经济指标 三、医药化学品生物催化合成关键技术 四、医药化学品生物催化绿色合成案例
OH O O OH
(e)
OH O OH
醛缩酶(f)
O H O H
醛缩酶(g)
O O H
还原酶(h)
O技术
3.2 面向人工适应性改造的催化剂改良方法学
氨基酸序列、结构功能解析 蛋白质工程、定向进化 现代微生物育种技术 途径工程 具有良好底物、产物耐受性能； 宽泛的pH和温度操作稳定性； 能够适应工业化的高强度生产；
质量需求
多为手性化合物，含 2个及以上手性中心
严格的区域、立体和 化学选择性
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一. 医药化学品合成面临的挑战及生物催化的优势
% 40 30 20 10 2006 2010 生物催化在手性医药中间体 合成中的比重
西司他丁钠收率
30 20
化学合成
生物催化
生物催化在手性合成中的比重
10
一. 医药化学品合成面临的挑战及生物催化的优势
1-1.5 years
4-9 years
医药工业挑战之三：药物候选化合物有一定的专利期限，过程 开发的时间窗口狭窄
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一. 医药化学品合成面临的挑战及生物催化的优势
生物催化——利用生物体系如细胞或酶(纯酶或粗制酶) 作为催化剂实现物质转化的途径
Resolution (lipase/protease)
二、医药化学品生物催化产业化主要技术、经济指标 2.1 关键技术指标
产物浓度达到与化学催化过程相当：50-100 g/l 生物催化剂使用率高： 纯酶 1000 g 产物/g 催化剂； 全细胞 15 g 产物/ g 催化剂； 产物光学纯度>98%;
二、医药化学品生物催化产业化主要技术、经济指标 2.2 成本、经济指标
医药化学品的生物催化绿色合成
郑 裕 国
长三角绿色制药协同创新中心生物技术制药研究所 浙江工业大学生物与环境工程学院
2013年9月6日 杭州 1
内
容
一、医药化学品合成面临的挑战及生物催化的优势 二、医药化学品生物催化产业化主要技术、经济指标 三、医药化学品生物催化合成关键技术 四、医药化学品生物催化绿色合成案例
1.发酵过程成本分布
Utilities (2%)
Raw material (21%)
Labor (34%)
Equipment (43%)
欧洲： 每公斤菌体(干重)的制备成本约为67欧元 相当于每公斤酶的成本500欧元 国内： 每吨发酵液的成本2000-3000元
二、医药化学品生物催化产业化主要技术、经济指标 2.2 成本、经济指标
R O OR' R O + OH R O
R
Transamination
O O OH H2N R O OH
OR'
Enoate reduction
COOEt COOEt R R' R'
O R N H R' R
O OH + R' NH2
R
R" O R R" ester R'
NH2 R R' R
Hydroxylation
35
普瑞巴林
O OCH3 Cl
达菲
N
2000
2010
氯吡格雷
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一. 医药化学品合成面临的挑战及生物催化的优势
分子结构复杂，分子量大 包含多个手性活性中心 包含多个活性官能团 光学纯度至少98%以上 必需使用多次富集步骤， 以达到高光学纯度
反应步骤冗长，收率低 连续进行保护/去保护和 拆分反应
目标产率
10-35 kg 产品/kg 细胞 100-250 kg产品/kg 游离酶 50-100 kg 产品/kg 固定化酶 70-230 kg 产品/kg 细胞 6700-1700kg产品/kg 游离酶 330-670 kg 产品/kg 固定化酶 140-400 kg 产品/kg 细胞 1000-4000 kg产品/kg 游离酶 50-100 kg 产品/kg 固定化酶 700-2000 kg 产品/kg 细胞 5000-20000 kg产品/kg 游离 酶2000-10000 kg 产品/kg 固 定化酶
三、医药化学品生物催化产业化关键技术 3.3 生物催化与化学催化反应的耦联
中间体3
生物催化反应拓展
生物催化机理认识 中间体5 中间体6 中间体7 中间体8
原料1
原料2
原料3
原料4
三、医药化学品生物催化产业化关键技术
逆合成分析法设计他汀类药物中间体3,5-二羟基己酸合成工艺
OH O
水合酶(a)
OH
OH
OH
O
腈水解酶(b)
OH
OH
OH CN
(c)
OH OH O H
还原酶(d)
R R' R
OH R'
OH
OH R R'
NH2 R' + R
O R
HN
R
R'
R"
Dihydroxylation
R' R R' OH
R'
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一. 医药化学品合成面临的挑战及生物催化的优势
O RO R'
Hydrolysis
O OR RO
O
O OH R'
Baeyer-Villiger
O O O
Ketone reduction
三、医药化学品生物催化产业化关键技术
3.2 面向人工适应性改造的催化剂改良方法学
面向工业环境和规模的生物催化剂定向改良技术(1)
定向进化流程
三、医药化学品生物催化产业化关键技术
3.2 面向人工适应性改造的催化剂改良方法学
面向工业环境和规模的生物催化剂定向改良技术 (2)
定向进化中的高通量筛选技术
Route scouting
Biocatalysis: Unique enzymes Organic synthesis and process R&D 手性医药化学品生物催化技术体系 Homogeneous catalysis
三、医药化学品生物催化产业化关键技术
新酶和微生物
微生物基因组和生物信息学
生物催化剂功能优化
代谢工程及建模
生物催化过程设计
新型生物反应器
下游技术
三、医药化学品生物催化产业化关键技术
3.1 手性生物催化途径的选择——有机逆合成分析 基于原料和生物催化剂的逆合成分析
生物催化剂1 生物催化剂2
产物
生物催化剂4 生物催化剂3
生物催化剂新功能 的挖掘
中间体1 中间体2
中间体4
Speed and selectivity
Yield and productivity
Commercial enzymes Wild-type organisms Batch processes
Recombinant catalysts Improved catalyst Optimized processes
O OH R' R R'
COOH R R'
R
R
R
Hydrolysis
OH O R' R R' OH
R
Nitrile reduction
CN R R'