药物制剂稳定性

外界因素 水解： 温度，注意制备工艺中灭菌、干燥等环境对温度的控制，以 及贮存时温度的控制 湿度和水分：控制生产和贮存环境的相对湿度 氧化： 除去氧气：通过惰性气体：二氧化碳和氮气 避光：包装材料、贮存环境 温度：制剂工艺与贮存
药物制剂稳定性
外界因素（环境）

包装材料----贮存过程中
要求:隔绝外界因素如热、光、水、氧等， 且不与药物反应 主要包装材料：
玻璃： 优点：理化性质稳定，不易与药物或空气中的 氧气或水分等作用，气密性好 缺点：释放碱性物质、碎片脱落、影响溶液pH、 澄明度 棕色玻璃具有一定的保护光敏感药物的作用， 不足的是其含金属离子
药物制剂稳定性
处方因素

表面活性剂的影响
临界胶束浓度（CMC）——“胶团屏障” 例如：苯佐卡因处方中加入十二烷基硫酸钠 （SDS）与不加SDS，在30度的溶液中稳定性 具有显著性差异（半衰期相差近20倍）
药物制剂稳定性
Hale Waihona Puke 处方因素基质或赋型剂
钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸 → 乙酰水 杨酸钙（镁） → 提高系统的pH →乙酰水 杨酸分解加快 栓剂中聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解，生成 水杨酸与乙酰聚乙二醇
光照
活化
分解 ---光化降解
（光敏物质） 如：硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等 关键结构：双键或酚 避光操作、贮藏
药物制剂稳定性
外界因素（环境）

空气（氧气）
主要存在于容器中和溶液中 排除氧气
溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）或 以惰性气体 （CO2、N2）饱和溶液 容器中：充惰性气体（CO2、N2）或抽真空
药物制剂稳定性
苯巴比妥钠注射液处方： 1：苯巴比妥钠+注射用水：稳定性差， 易水解； 2：苯巴比妥钠+苯二醇：稳定性提高 ？ 同一药物在不同溶剂中稳定性有差异

处方因素

溶剂的影响—主要是介电常数（）的 影响
溶剂不同， 不同； 越大溶剂的极性越大 在水中不稳定的药物，可考虑选择极性较 小的溶剂。
影响药物制剂化学稳定性的因 素及提高稳定性的方法





药物主要的化学降解途径为？ 水解、氧化 水解——溶剂水 氧化——O2 容易水解的药物是否去除水分，将其做成冻干 粉针或无菌粉末就能确保应用时对灭菌注射用 水稳定呢？ 为此有必要充分了解影响药物制剂化学稳定性 的因素
影响药物制剂化学稳定性的因素

△pH=0.76
处方因素

pH的影响(专属酸碱催化----H+,OH-)
pH 很低时，酸催化
pH 较高时，碱催化 pH 中性可能与pH 无关 常用的酸碱：盐酸、氢氧化钠等 使用缓冲系统（ pH波动小，控制加入的浓 度）
药物制剂稳定性
处方因素

广义酸碱催化的影响
磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的 缓冲液都是广义的酸碱，要注意它们对药物的催 化作用。
影响药物制剂化学稳定性的因素

处方因素
pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、其他辅料

外界因素
温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度 和水分、包装材料
药物制剂稳定性
增加药物制剂化学稳定性方法？

处方因素
水解： 调节适宜（稳定性、溶解度、药效）的pH值：优先选择与药物本 事相同的酸和碱，马来酸麦角新碱——马来酸；一般还要配合加入 缓冲盐（广义酸碱催化） 选择适宜的溶剂（介电常数） 表面活性剂（胶团屏障） 氧化： 加入抗氧剂 调节适宜pH 排出处方中辅料金属离子对药物的影响，加入金属离子螯合剂
药物制剂稳定性
塑料 优点：可塑性好、成本低 缺点：透湿、透气、吸着性 金属 优点：坚固、密封性好 缺点：可被药物腐蚀而引入杂质 常须在其内表面镀上惰性材料，例环氧树脂、乙烯漆 等 橡胶 塞子、垫圈等 吸附性、成分溶解、与药物相互反应
为避免因包装材料引起的有关物质超标、药物含量下降等稳定
性下降，新药开发必须进行药物或制剂的装样试验
药物制剂稳定性
外界因素（环境）

温度
一般情况，温度上升，反应速度加快 硫酸阿托品（pH=5.0）25度，t1/2=130y， 120度，t1/2=160h. T=10℃，反应速度加快2--4倍 灭菌、干燥等操作注意控制温度
药物制剂稳定性
外界因素（环境）

光线
激发氧化反应
药物分子
药物制剂稳定性
处方因素

离子强度的影响（催化反应中） 制剂处方中的等渗调节剂、抗氧剂、缓冲盐等均可 改变溶剂中的离子强度。 药物和离子带相同电荷则加入盐增加溶液的离子强 度，会增加药物的降解速度，反之则降低，中性分 子不受离子强度影响。 例如：药物离子带负电，受OH-的催化，此时加入盐 使溶液离子强度增加，则反应速度增加；如受H+的 催化，当溶液离子强度增加，则反应速度降低

处方因素
pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、其他辅料

外界因素
温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度 和水分、包装材料
药物制剂稳定性
水解主要受pH影响的： 硫酸阿托品注射液的pH=6.54较稳定 ，水解速度较慢，120度加热30分钟，水 解率为3.4% 硫酸阿托品注射液的pH=7.3 稳定性显 著下降，120度加热30分钟，水解率为 51.8%
加入抗氧剂（强还原剂或链反应阻断剂）
油溶性：BHA、BHT等 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐等 抗氧剂的协同剂：枸橼酸、酒石酸等 注意适用条件
药物制剂稳定性
外界因素（环境）

金属离子
催化氧化反应：加快氧化过程中游离基生成的速度； 如：0.0002M的Cu2+可使Vc氧化反应加快10000倍 维生素C注射液处方： 维生素C 碳酸氢钠 依地酸二钠 亚硫酸氢钠 注射用水 避免接触金属离子或加入金属离子螯 合剂,如依地酸盐(EDTA)或枸橼酸、酒石 酸等
药物制剂稳定性
外界因素（环境）

湿度与水分
固体制剂接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看 到），药物在其中分解。 临界相对湿度（CRH） 水溶性药物：CRH越小则越容易吸湿 CRHAB=CRHA*CRHB CRHA=60%；CRHB=80% CRHAB=？ CRHAB=48% 注意：复方制剂应注意相对湿度的变化