艾滋病抗病毒治疗研究进展发表时间：2013-03-05T13:38:11.250Z 来源：《中外健康文摘》2012年第49期供稿作者：秦小超[导读] 从1995年Ho D.D.最先报道HIV抗病毒治疗成功案例，以后高效联合抗逆转录病毒治疗（HAART）的临床疗效得到了肯定。
秦小超（广西玉林市红十字会医院感染病科广西玉林 537000）从1995年Ho D.D.最先报道HIV抗病毒治疗成功案例，以后高效联合抗逆转录病毒治疗（HAART）的临床疗效得到了肯定。
目前，人类已经有约30种抗逆转录药物构成的有效疗法，尽管迄今为止仍未能成功研究出彻底清除患者体内HIV 的方法及其治疗药物，也未获得有效预防HIV 感染的疫苗，但如果联合用药，它们能够挽救艾滋病病毒感染者生命，使病毒感染者活得更健康，更有品质。
但现实情况是，开始接受治疗时患者免疫功能已经严重受损，机会感染存在、药物不良反应、病毒耐药性等等问题往往导致患者依从性下降，成为影响HAART实施和抗病毒治疗成效的主要原因。
因此，除致力于研发新型抗病毒治疗药物外，探索适合的治疗管理模式、寻求开始抗病毒治疗最佳时机、使用便于应用的药物剂型、最佳药物组合方案、预防或减轻药物不良反应、预防抗病毒药物耐药性的发生等方面问题还有待解决。
现就近年来国内外有关艾滋病抗病毒治疗的新进展回顾如下： 1 抗HIV药物研究1.1回顾齐多夫定（zidovudine 或AZT）是第一个有效的抗HIV 药物，于1987年被美国FDA批准上市。
该药属于核苷类抗逆转录酶抑制剂，能显著地减低病毒载量和恢复CD4+淋巴细胞的数量。
但是，在临床应用中，由于HIV极易出现耐药病毒株，因此治疗效果并不理想，AIDS患者的生命未能显著延长。
自20世纪90年代中期以后，非核苷类抗逆转录酶抑制剂（如奈韦拉平、依非韦伦）和蛋白酶抑制剂（茚地那韦）研发成功，以及“鸡尾酒”疗法的应用，AIDS 的治疗才有了根本性的改变。
1.2分类按照针对HIV复制周期的不同阶段常用的抗HIV 药物有：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、病毒入胞抑制剂、整合酶抑制剂和合剂类等类型。
1.2.1逆转录酶抑制剂 HIV是逆转录病毒，抗逆转录酶抑制剂能够有效抑制病毒复制，其分类可分为核苷类和非核苷类两类。
1.2.1.1核苷类目前临床常用的有齐多夫定（zidovudine)、司他夫定（stavudine）、拉米夫定（lamivudine）、阿巴卡韦（abacavir）、扎西他滨（zalcitabine）、恩曲他滨（emtricitabine）、地丹诺辛（didanosine）、和富马酸替诺福韦（tenofovir disoproxil fumarate），其中Zidovudine是治疗AIDS 的首选药。
Zidovudine 和Stavudine 是病毒核酸复制天然底物脱氧胸苷的类似物；Zalcitabine、Lamivudine 和Emtricitabine 是脱氧胞苷的类似物；Didanosine 和Tenofovir disoproxil fumarate 可视为脱氧腺苷的类似物；Abacavir 可转换成鸟嘌呤类似物的三磷酸盐，是脱氧鸟苷的类似物。
此类药物比天然底物更好地与逆转录酶结合，因而可以阻止HIV 双链DNA合成，使HIV 失去复制能力。
Lamivudine与Emtricitabine 相似，同为脱氧胞苷的类似物。
1.2.1.2非核苷类此类药物有依非韦伦（efavirenz）、奈韦拉平（nevirapine）、依曲韦润（etravirine）和最新获得FDA 批准的立匹韦润（rilpivirine），是特异性抑制HIV逆转录酶的化合物。
它们直接与逆转录酶活性位点结合，造成酶蛋白构象改变，导致其失活。
Rilpivirine和Etravirine同属第二代非核苷类药物，其抑制病毒复制的效果更强，半衰期更长，而ADR 较轻。
1.2.2蛋白酶抑制剂 HIV蛋白在翻译合成以后需要蛋白酶切割以形成具有功能的蛋白质，蛋白酶抑制剂可有效阻止病毒前体蛋白的进一步加工处理，从而抑制HIV子代病毒的合成。
目前用于临床的此类药物有茚地那韦（indinavir）、利托那韦（ritonavir）、洛匹那韦（lopinavir）、奈非那韦（nelfinavir）、沙奎那韦（saquinavir）和达如那韦（darunavir）等。
当HIV 基因开始翻译时，首先合成Gag-Pol 前体蛋白，蛋白酶将Gag-Pol 前体蛋白切割分离，使之成为结构蛋白Gag 和功能酶Pol。
蛋白酶受抑制时，则无法形成有功能的蛋白，因而无法合成新的具有感染性的HIV 颗粒。
1.2.3病毒入胞抑制剂该类抑制剂有两类，即CCR5 辅助受体拟似物和融合抑制剂。
入胞抑制剂可有效控制HIV包膜蛋白gp120 与CD4+ 细胞膜上CD4+ 受体和辅助受体（CCR5 或CXCR4）结合，达到阻止感染靶细胞的目的。
目前用于临床的融合抑制剂为恩夫韦肽（enfuvirtide），CCR5 辅助受体拟似物为麦瑞韦若克（maraviroc）。
Maraviroc 为小分子CCR5 拮抗剂，可阻断HIV gp120 和辅助受体CCR5 结合，阻断HIV 的侵染。
2007 年8 月，FDA 批准Maraviroc 用于临床应用，其耐受性良好，未发现有负面影响。
1.2.4 整合酶抑制剂整合酶抑制剂是插入到宿主细胞基因组中的整合前复合物的关键成分，能阻断HIV 整合酶的正常功能，使HIV前病毒基因组DNA不能插入宿主细胞基因内。
代表药物有雷特格韦（raltegravir），该药于2007年10月获FDA批准进入临床用于出现多重耐药的患者；2009年7月被批准用于未曾用过抗病毒药物的患者。
患者对该药的耐受性良好。
1.2.5 合剂类此类药品包括核苷类抗逆转录酶抑制剂合剂——双汰芝(combivir，齐多夫定＋拉米夫定)、三协唯(trizivir，拉米夫定＋齐多夫定＋阿巴卡韦)、曲凡达(truvada，富马酸替诺福韦＋恩去他滨)和依帕徐康(epzicom，阿巴卡韦＋拉米夫定)；非核苷类抗逆转录酶抑制剂合剂——阿曲派拉(atripla，依非韦伦＋富马酸替诺福韦＋恩去他滨)，以及蛋白酶抑制剂合剂—— 克拉曲拉(kaletra，洛匹那韦＋利托那韦)。
然而，尽管用于临床抗HIV药物已有30余种，由于HIV的高突变率和整合性，始终无法从感染者体内彻底清除HIV，患者必须终身服药，而且为了避免产生耐药性，常常至少选用 3 种不同药剂同时治疗。
我国艾滋病药物主要来自仿制。
2002年中国的东北制药集团开始仿制艾滋病药物齐多夫定（AZT），国家医药管理部门随之颁发了该仿制药品的销售许可证，并于当年9月份在国内上市给医院。
目前，国家免费提供的抗反转录酶药物目录中，NRTIs类有齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦（ABC）和替诺福韦（tenofovir）。
NNRTIs类有奈韦拉平、依非韦仑，PIs类有茚地那韦（darunavir， DRV）、利托那韦（ritonavir）、和洛匹那韦（lopinavir）等。
2 开始抗病毒治疗时机的选择一开始对于所有HIV感染患者在确诊后是否立即接受抗病毒治疗有争论，不支持者认为，HIV感染人体后急性感染期、无症状期机体CD4+T淋巴细胞计数水平较高，机体免疫功能尚可，此时治疗带来的益处有限，而药物不良反应可能超过疾病进展所带来的风险，对早期抗病毒治疗尚有疑惑。
通过临床观察对此问题进行研究，人们对这个问题的认识也在不断变化。
最早的建议是，AIDS抗病毒治疗开始时机在进入AIDS期（CD4+ T淋巴细胞计数＜200/mm3）的患者应尽快接受抗病毒治疗；对合并乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染以及存在 HIV 相关性肾病、妊娠或有多种疾病的患者也建议尽早接受抗病毒治疗；对免疫功能进行性恶化的患者同样建议治疗。
上述共识还是偏向于保守。
目前越来越多的证据表明，尽早进行抗病毒治疗有助于阻止患者免疫功能下降和有利于免疫重建，降低AIDS患者的病死率。
抗AIDS 治疗时机从CD4+ T淋巴细胞计数＜200/mm3提高到＜350/mm3，甚至有专家建议提早到＜500/mm3。
主张提早介入的专家认为，早期治疗不仅可很好地重建机体免疫功能、进一步改善患者预后，而且能通过尽早将患者体内的HIV载量控制至检测限以下而大大降低患者将HIV 传播给他人的几率，有利于AIDS的防控。
SMART亚组研究等大规模队列观察均显示,CD4+T细胞计数小于350cells/mm3开始抗病毒治疗者进展为AIDS或发生机会性感染的风险，远低于以200 cells/mm3为治疗阈的人群。
此外，越早开始抗病毒治疗，对药物急性毒副作用的耐受性也越好。
在无症状HIV-1感染者中启动高效抗逆转录病毒(HAART）的时机问题是2010年以来的研究热点，2011年有更多证据支持早期启动HAART。
世界卫生组织（WHO）、美国卫生与人类服务部（DHHS）、欧洲AIDS协会和国际AIDS协会相继修订了无症状HIV-1感染者诊疗指南，大幅提高了启动HAART时的CD4+ T细胞计数水平，推崇“阳性即启动治疗”策略。
新的研究证据表明，启动HAART时基线CD4+ T细胞计数越低，经过充分HAART治疗后能够恢复到正常CD4+ T细胞计数的可能性也越低。
而在越高的CD4+ T细胞计数水平启动HAART，患者免疫功能获得重建的可能性越大。
在2011年，HIV/AIDS研究领域最为瞩目的事件无疑是HPTN052研究结果的发表。
该研究发现，早期治疗组受试者发生终点事件（肺结核、严重细菌感染、WHO4期事件或死亡等）的风险较延迟治疗组患者下降41%（危险比HR为 0.59，P=0.01）。
早期治疗显著降低感染者将HIV-1传播给性伴侣的风险（新发感染率下降96%）。
该研究为以550/mm3为治疗阈值的策略提供了有力的证据。
这项成就被美国《科学》杂志评为当年十大突破之首。
我国2007版《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》有关成人/青少年抗病毒治疗标准比较宽，急性感染期任何CD4+ T淋巴细胞水平建议治疗，CD4+ T淋巴细胞计数<350/mm3建议治疗。
3 初次治疗药物组合方案的选择最新的治疗指南提出：大量临床研究证明，基于NNRTI的方案（1NNRTI + 2NRTIs）和基于PI的方案（1或2PI + 2NRTIs）具有良好的抑制病毒效果，被推荐为开始抗病毒治疗的一线用药；而单药或双药治疗、不含NRTI方案及3NRTIs方案，由于其抑制病毒效果较差，不推荐使用。
对于初次治疗患者组合方案中药物的具体选择，要考虑个体的情况，如：⑴是否患有其它基础疾病或合并感染；⑵依从性如何；⑶药物是否方便服用，是否受饮食限制；⑷可能出现的药物不良反应；⑸可能出现的、与其他药物的相互作用；⑹是否可能怀孕；⑺基因型耐药检测的结果如何；⑻选用Navirapine还要考虑到患者的性别和CD4+ T细胞计数情况，CD4+ T细胞计数＞250cells/mm3的女性和CD4+ T细胞计数＞400 cells/mm3的男性容易产生严重的肝毒性而不宜选用Nevirapine。