殷敏智上海儿童医学中心 病理科2016年11月 合肥∙儿童期最常见的肝肿瘤-4%的肝母细胞瘤见于新生儿 -68%发生于2岁以内 -90%发生于5岁以内∙男性好发（2/3）∙和早产儿及低体重儿关系密切∙5%患者有先天异常 -马蹄肾、肾发育不良、双子宫、胃肠道畸形等 ∙易引起肝母细胞瘤的相关综合征 -Beckwith-Wiedemann 综合征、18 和 21三体、无心畸形综合征、Goldenhar 综合征、Prader Willi 综合征、1a 型糖原累积病、家族性腺瘤性息肉病∙腹部肿块 ∙黄疸∙厌食，体重减轻 ∙血液系统副肿瘤综合征 -贫血、血小板增多症∙AFP ：90%增高；少数是正常或轻度升高（正常新生儿出生6个月内AFP 可升高） ∙影像学:肝内单发或多发肿块，50%有钙化∙一般在肝右叶，单个（70%）或多个 ∙平均直径10 cm ( 3-20 cm)，病变边界清楚，不规则假包膜∙切面灰白、灰红色，出血和坏死常见∙单纯胎儿型∙混合性胎儿型和胚胎型∙粗大小梁型∙小细胞未分化型∙混合性上皮和间叶型∙伴有畸胎瘤特征的混合型WHO, 2000年∙上皮型•单纯胎儿型伴低核分裂•胎儿型，核分裂活跃•多形性，分化差型•胚胎型•小细胞未分化型INI1阳性INI1阴性•混合性上皮型•胆管母细胞型•粗大小梁型∙上皮与间叶混合型•不伴畸胎样特征•伴畸胎样特征Dolores Lopez-Terrada et alModern pathology, 2014 International pediatric liver tumourconsensus classification– 2011.3 LA USADolores Lopez-Terrada et alPediatric blood cancer, 2012College of American Pathologists∙细胞形态一致（直径10-20um），核圆形，位于中央，染色质细腻，胞膜清。
∙核分裂少 <2/10HPF∙髓外造血髓外造血∙细胞排列紧密，核圆形，位于中央，可见核仁。
细胞内糖原减少。
∙核分裂活跃>2/10HPF∙细胞核中度异形，核浆比增高，可见核仁。
∙细胞较胎儿型略小，直径10-15um ，细胞核不规则，核浆比增高，核染色质增多，可排列成原始小管状。
∙髓外造血∙上皮样的肿瘤细胞（胚胎型或者胎儿型），形成粗大小梁，窦之间超过5个细胞的厚度∙肿瘤细胞小，直径5-10um，细胞质少，细胞核圆形至卵圆形，染色质细腻，核仁不明显，可伴有/无核分裂∙IHC：INI1 +/-INI-1 阳性INI-1 阴性∙形成胆管，往往位于上皮岛的周围∙可以非常显著∙上皮型•单纯胎儿型伴低核分裂•胎儿型，核分裂活跃•多形性，分化差型•胚胎型•小细胞未分化型INI1阳性INI1阴性•混合性上皮型•胆管母细胞型•粗大小梁型∙上皮与间叶混合型•不伴畸胎样特征•伴畸胎样特征Dolores Lopez-Terrada et al Modern pathology, 2014International pediatric liver tumourconsensus classification– 2011.3 LA USA∙间叶成分：梭形细胞（母细胞样），骨样组织，骨骼肌，软骨样组织∙畸胎瘤样：混合性，原始内胚层; 神经衍生物，黑色素，鳞状上皮和腺体成分AFIP , 2001∙上皮型•单纯胎儿型伴低核分裂 •胎儿型，核分裂活跃 •多形性，分化差型 •胚胎型•小细胞未分化型 INI1阳性 INI1阴性•混合性上皮型 •胆管母细胞型 •粗大小梁型∙上皮与间叶混合型•不伴畸胎样特征 •伴畸胎样特征Dolores Lopez-Terrada et alModern pathology, 2014International pediatric liver tumourconsensus classification – 2011.3 LA USA∙出现出血，坏死和纤维化∙残留的肿瘤细胞可伴有各种的变化如气球样变，脂肪变性，胆管母细胞分化，以及明显的核异型。
∙组织学分类不适用于化疗后的标本∙在诊断和鉴别诊断中作用有限 ∙目前推荐应用组合抗体，包括：•alpha-fetoprotein ：阳性表达上皮成分，但是小细胞未分化型和间叶成分阴性。
•glypican 3 ：阳性表达上皮成分，但是小细胞未分化型和间叶成分阴性。
WDF 细胞质细颗粒染色的模式有助于对活检标本的诊断和鉴别诊断。
在其他亚型HB 及HCC 为细胞质弥漫粗颗粒染色模式。
•beta-catenin ：在胎儿型上皮为膜染色，在胚胎型上皮为核染色。
•vimentin•cytokeratin (pankeratin)•INI1：对于形态学属于SCUD ，核INI1表达缺失的病例，预后差，而INI1保留的（阳性）的病例预后与普通的肝母细胞瘤没有区别。
•CK7&CK19：上皮型胆管母细胞阳性Glypican 3 well-differentiated fetal hepatoblastoma glypican 3 embryonal component ∙在诊断和鉴别诊断中作用有限∙目前推荐应用组合抗体，包括：•alpha-fetoprotein ：阳性表达上皮成分，但是小细胞未分化型和间叶成分阴性。
•glypican 3 ：阳性表达上皮成分，但是小细胞未分化型和间叶成分阴性。
WDF细胞质细颗粒染色的模式有助于对活检标本的诊断和鉴别诊断。
在其他亚型HB及HCC 为细胞质弥漫粗颗粒染色模式。
•beta-catenin ：在胎儿型上皮为膜染色，在胚胎型上皮为核染色。
•vimentin•cytokeratin (pankeratin)•INI1：对于形态学属于SCUD，核INI1表达缺失的病例，预后差，而INI1保留的（阳性）的病例预后与普通的肝母细胞瘤没有区别。
•CK7&CK19：上皮型胆管母细胞阳性beta-catenin：上方胚胎型，核阳性；下方胎儿型，膜阳性∙在诊断和鉴别诊断中作用有限∙目前推荐应用组合抗体，包括：•alpha-fetoprotein ：阳性表达上皮成分，但是小细胞未分化型和间叶成分阴性。
•glypican 3 ：阳性表达上皮成分，但是小细胞未分化型和间叶成分阴性。
WDF细胞质细颗粒染色的模式有助于对活检标本的诊断和鉴别诊断。
在其他亚型HB及HCC 为细胞质弥漫粗颗粒染色模式。
•beta-catenin ：在胎儿型上皮为膜染色，在胚胎型上皮为核染色。
•vimentin•cytokeratin (pankeratin)•INI1：对于形态学属于SCUD，核INI1表达缺失的病例，预后差，而INI1保留的（阳性）的病例预后与普通的肝母细胞瘤没有区别。
•CK7&CK19：上皮型胆管母细胞阳性•CD34CD34在粗大小梁型肝母细胞瘤中的表达Dolores Lopez-Terrada et alModern pathology, 2014∙肿瘤有多种形态，而且，在同一个肿瘤的不同部位可以同时存在典型的肝母细胞瘤和肝细胞癌的图像∙组织有限，不能进行免疫组化等辅助方式对其分类；缺少临床信息等Shenmei zhou et al Histopathology, 2015 ∙单纯胎儿型伴低核分裂（WDF）HB需与正常肝组织鉴别–肿瘤细胞比正常胎儿肝细胞略大，具有较高的核 /浆比–肿瘤细胞排列成索状（类似于正常肝组织）或巢状、结节状–髓外造血–Ruck等推荐免疫组化UEA-1和CD34染色窦状内皮细胞层，HB弥漫阳性，而正常肝组织只是局灶性阳性∙小细胞未分化型（SCUD）HB需与其他儿童“小蓝细胞”肿瘤鉴别。
–肿瘤大小及发生部位，肝内原发巨大肿块提示HB的可能性大，虽然一些肿瘤可以转移到肝脏，但通常转移瘤比原发瘤小–仔细寻找肝细胞分化痕迹，如能找到少量胞浆内糖原及脂质空泡或胆色素则有利于HB的诊断–髓外造血细胞–免疫组化、电镜等有助于鉴别诊断∙胆管母细胞型HB与发生于儿童、青少年的一些肝肿瘤相鉴别，如肝间叶性错构瘤，未分化肉瘤等。
∙肝间叶性错构瘤•良性多囊性肿瘤•经常发生在出生前或在非常年幼的儿童•有向未分化肉瘤发展，与未分化肉瘤遗传改变一致，包括在染色体11，17和19之间的复杂易位，被称为“MHLB1”•广泛取材以排除恶性可能∙胆管母细胞型HB 与发生于儿童、青少年的一些肝肿瘤相鉴别，如肝间叶性错构瘤，未分化胚胎型肉瘤等。
∙未分化肉瘤•平均年龄10岁（5-15岁） •预后差•手术完整切除重要∙发生在较大年龄的儿童和青少年 ∙血清αFP 水平非常高∙肿瘤细胞介于肝母细胞和肝细胞之间 ∙弥漫生长∙β-catenin 核和细胞质混合染色模式 ∙侵袭性很高;对化疗无反应Prokurat et al, med pediatric oncol 2002Audrey E.Ertel, et al.Seminars in roentgenology, 2016∙少见，约30例报道 (Misra, Acta Path Microbiol ImmunolScand 2016)∙发病年龄较大，2 -34 岁∙一般无症状，有报道伴有Cushing 综合征 ∙AFP ，CEA 一般正常∙独特的巢状梭形和上皮样的肿瘤细胞，间质促纤维组织增生伴钙化和骨形成，上皮样细胞β-catenin 核阳性∙可能预后较好Pieere Russo CHOP PRETEXT 分期（术前分期）：评估手术的可能性，与生存率相关度好I期单发肿瘤局限在一个肝区，相邻的另外3个肝区无肿瘤侵犯；Ⅱ期单发肿瘤局限在一个或两个肝区，或多发肿瘤累及2个肝区，相邻的2个肝区无肿瘤侵犯Ⅲ期肿瘤累及3个肝区；或肿瘤累及2个肝区，相邻的1个肝区无肿瘤侵犯；Ⅳ期肿瘤累及所有4个肝区。
P+侵犯门静脉；V+侵犯下腔静脉或者肝静脉；E+肝外腹内疾病；H+肿瘤破裂或腹膜内出血；M+远处转移；N+侵犯淋巴结。
∙术后分期（COG）：评估切除的完整性，是一个重要的预后因素•stage Ia：肿瘤完全切除，组织病理学类型为单纯胎儿型；•stage Ib：肿瘤完全切除，除单纯胎儿型以外其他组织病理学类型；•stage II：肿瘤基本切除，有镜下残留；•stage III：基本切除，有肉眼残留；或不完全切除，遗留肝内疾病；•stage IV：发生远处转移，不论是否完全切除。
∙手术联合化疗为主多学科诊治。
手术切除是重要治疗手段，可否完整切除肿瘤是影响预后的关键因素。
∙满足以下条件的患儿先进行手术：•肿瘤破裂出血；肺、脑转移单发病灶；美国麻醉师协会评分1-2级；残存肝组织能够满足代谢需要；术前评估可以完整切除的肿瘤∙其他患者建议活检明确诊断，新辅助化疗肿瘤缩小后行手术切除∙肝移植∙手术前化疗对于提高外科手术的完整切除率及降低复发率均起到了重要作用，术后化疗则可进一步消除原位残留及远处转移病灶。