参考文献


Walker UA, Collins S, Byrne E. Respiratory chain encephalomyopathies:a diagnostic classification [J]. Eur Neurol, 1996, 36: 260-267 Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood: Clinical features and morphological, biochemical, and DNA anbormalities. Ann Neurol 2001;49:377–83 Chinnery PF, Johnson MA, Wardell TM, et al. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations. Ann Neurol 2000;48:188–93 Zeviani CT,Antozzi C.Defects of mitochondrial DNA[J].Brain Pathology,1992,(2):121. 马梦华等，MELAS型线粒体脑肌病的MRI诊断价值．中国神经精神疾 病杂志．２００７，３３（８）：４８４－５
实验室检查

最小运动量实验 应用自行车功量计,于15W功率下令患者运动15min,于运动前,运动后即刻,及运动后 5min分别取静脉血测定乳酸和丙酮酸. 平静时乳酸或丙酮酸增高或运动后大于正常参考值的0.5倍有意义 采用运动前后血乳酸与丙酮酸比值作为判定标准。把运动前后血乳酸/丙酮酸值>17或 <7,或运动后血乳酸/丙酮酸值>22或<7作为阳性标准 电生理 肌电图:约60%表现为肌源性损害,也有少数表现为神经源性损害,一些以脑病为主要表 现的患者,肌电图也有异常表现 脑电图:可见全脑弥漫性异常波,也可见痫性放电(MELAS,MERRF) 心电图检查对KSS具有重要诊断意义，心脏传导阻滞 活检 为了补偿线粒体机能低下会出现线粒体积累,用Gomori Trichrome变色染色法,肌膜下 出现不规则的红色边缘, 这个被染成红色的纤维叫做破碎红纤维(ragged-red fibers,RRF),被用于诊断线粒体脑肌病。 基因检查 Southern 杂交和聚合酶链反应(PCR)

）
２－４０岁起病，平均１０岁 线粒体tRNA亮氨酸(Leu)基因的3243位点由腺嘌呤A变为鸟嘌呤G,Ａ３２ ４３Ｇ点突变出现在８０％ＭＥＬＡＳ患者，称为ＭＥＬＡＳ点突变 母系遗传，也可以散发 首先表现为运动不耐受，近端肢体无力伴轻度肌萎缩 偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍等脑卒中样发作，伴发育异常（身材矮小， 智能低下，神经性耳聋） 发作性头痛、呕吐，癫痫样发作 血乳酸增高 ＣＴ或ＭＲＩ显示分布在顶叶、颞叶及枕叶多发性脑梗塞，不按血管 分布，及基底节钙化、脑萎缩、脑室扩大 骨骼肌活检光镜下发现RRF,电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体




多见于儿童 线粒体tRNA赖氨酸(Lys)基因8344位点的腺嘌呤 A被替换 为鸟嘌呤 G(A→G8344)引起 母系遗传 肌阵挛性癫痫 小脑性共济失调 有身材矮小、智能减退、听力丧失等发育异常 血乳酸增高 CT或MRI显示小脑脑干萎缩及白质脑病 脑电图表现为发作性慢波，发作性棘波或棘慢波综合等典 型的癫痫波型 骨骼肌活检光镜下发现RRF,电镜主要表现为异常线粒体数 量明显增多和线粒体内晶格包涵体
T2
T1
FLAIR
FLAIR
FLAIR
T2
影像学上与血管病鉴别：MELAS范围广泛,呈脑回样分布，不按血管支配 区分布,以颞顶枕叶受累为主,MRA大多正常,病情反复发作且病变有进 行性加重和对称性趋势。
肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维（myoclonus epilepsy with ragged-redfiber, MERRF)



主要临床症状



进行性肌病症状，以肢带和面肩肌肉为主，表现为肌无力 和体力活动时耐受力下降 颅神经和其他周围神经损害：慢性进行性眼外肌麻痹，视 网膜变性，感音性耳聋，周围神经病等 血管性头痛，卒中样发作 中枢神经系统病变：发育迟滞，智力低下，癫痫发作，共 济失调 代谢异常：乳酸代谢异常 内脏病变：糖尿病，甲低，心脏病，胃肠病变（假性肠梗 阻）
流行病学

Chinnery 调查发现在线粒体疾病中CPEO and KSS (19%) and MELAS syndrome (15%) 学龄前儿童(<6岁)线粒体脑肌病发病率是1/11000,16岁以 下儿童点患病率是1/21000 小儿发病的中位生存时间是12岁,多在发病后1-2年死亡 近十年国内外报道200例左右



Gomori Trichrome染色下 见RRF
电镜下见线粒体堆积，其 中部分线粒体为空化的线 粒体，部分线粒体出现嗜 锇小体
线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作（mitochodrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS
+
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+
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+ + + + +
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卒中样发作
发作性头痛,癫痫 肌力低下 智能低下 身材矮小 感音性耳聋 高乳酸血症 RRF 基因异常
―
―
+
+ + + + + + + tRNA点突 变
+ + + + + + 缺失
+ + + + + +
主要诊断标准
１符合线粒体脑肌病个综合征的临床表现 ２肌活检ＲＲＦ＞２％ ３有以下一种或多种呼吸链酶活性受抑制的表现： ①生化或极谱描记的呼吸链复合物活性＜20%； ②50 岁以下肌活检细胞色素氧化酶COX（-）肌 纤维＞2%；③50 岁以上肌活检C O X （- ）肌纤 维＞5 % 。 ４发现相关的nDNA 或mtDNA 异常。
线粒体脑肌病
概念
线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)
是指由线粒体基因(mtDNA)或细胞核基因(nDNA)发生缺失或 点突导致的线粒体结构和功能异常,引起机体能量代谢障碍
发病机制


线粒体是提供细胞代 谢所需能量的主要细 胞器,糖、脂、氨基酸 在线粒体被氧化，释 放能量，转变为ＡＴ Ｐ 受两种基因控制： mtDNA和nDNA 线粒体功能障碍导致 ＡＴＰ不足，不能满 足器官活动需要，产 生一系列症状
临床分类
骨骼肌和中枢是需要能量最多的组织,最易 受到影响 临床上以骨骼肌受损为主的称为线粒体肌 病 若同时侵犯中枢神经系统称为线粒体脑肌 病



不同部位损害的不同组合构成以下综合征：
1.线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作（mitochodrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS）

CPEO 在临床上与眼肌型重症肌无力非常相似，容易误 诊为重症肌无力,因此，对于症状波动不明显、缓慢进展、 治疗效果欠佳的眼肌型重症肌无力，应考虑到C P E O 的 可能
CPEO(KSS) 家族史 外眼肌麻痹 视网膜色素变性 心传导障碍 脑脊液蛋白高 小脑共济失调 肌阵挛 ±
MERRF
MELAS
诊断标准
明确线粒体脑肌病 2 个主要诊断指标 1 个主要诊断指标+2 个次要诊断指标 可能线粒体脑肌病 1个主要诊断指标+1个次要诊断指标 3个次要诊断指标

治疗
仍无确切的有效治疗 改善能量代谢：大剂量ＡＴＰ和辅酶Ａ，辅 酶Ｑ１０，维生素Ｃ，以及Ｂ族维生素等 对症支持：肌无力或偏瘫的患者，物理治疗 显得格外重要 ，但是体育锻炼应适度防止 酸中毒；纠正心律失常和心力衰竭 ；抗癫 痫 基因治疗：尚在探索阶段
2.肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维（myoclonus epilepsy with ragged-red-fiber, MERRF) 3.慢性进行性眼外肌瘫痪(progressive external ophthalmoplegia, CPEO)和ＫＳＳ综合征（Ｋearn-Sayre syndrome）
次要诊断标准
1完全的线粒体脑肌病的临床表现。 2至少以下一种提示肌肉中线粒体异常的表现：①30～50 岁 肌活检RRF 在 1%～2%；②30 岁以下肌活检出现 R R F； ③电镜下见广泛线粒体异常。 3至少一种呼吸链功能受抑制的表现：①生化或极谱描记的 呼吸链复合物活性在20%～30%；②用免疫方法证实呼吸 链复合物表达减少。 4发现可能相关的mtDNA 异常。 5一种或多种氧化磷酸化受损的表现：①脑脊液或血中乳酸、 丙酮酸和(或)丙氨酸增高；②若疑为KSS，脑脊液蛋白质 增高；③PET 或31P-MRS 证实肌肉或脑代谢降低；④最 大氧分压、平均氧分压或乳酸阈值降低
MERRF患者头MRI轴位相见小脑、脑干萎缩
慢性进行性眼外肌瘫痪(progressive external ophthalmoplegia, CPEO)与 ＫＳＳ综合征（Ｋearn-Sayre syndrome）
ＣＰＥＯ： 多在２０岁前发病， mtDNA缺失,包括散发、母系、显性、隐性遗传四 种亚型 上睑下垂，眼球活动受限，可伴四肢近端肌无力 （容易与重症肌无力混淆） ＫＳＳ：一般认为CPEO是一种不完全的KSS 进行性眼外肌瘫痪 视网膜色素变性 心脏传导阻滞 其他神经系统异常，包括智力低下，神经性耳聋，小脑共济失调，周围 神经损害 脑脊液蛋白异常高 CT见基底节钙化,MRI表现为脑萎缩和双侧皮质下损害 骨骼肌活检光镜下发现RRF,电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体 一般在30-40岁死亡