第十二章线粒体脑肌病【概述】线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathies)是由于线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)突变，或核基因．(nuclear gene)或核DNA(nuclear DNA，nDNA)改变所致的线粒体呼吸链功能障碍的一组疾病，该组疾病累及身体多种系统。

需高能量供应的器官最易受累，如中枢神经系统和骨骼肌，其次为心、胃肠道、肝、肾等器官。

常见的综合征和名称缩写如下：1．KSS Kearns—Sayre综合征。

2．MELAS 线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作(mitochon drialencephalomyopathy，lactic acidosis and strokelike episodes)。

3．MERRF肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(myoclonic epilepsy with raggedred fibers)。

4．MNGIE或MEPOP线粒体周围神经病、胃肠型脑病(mitOchondrialneuropathy gastrointestinal encephalopathy)，或称线粒体脑肌病伴多发周围神经病、眼肌麻痹和假性肠梗阻(mitochondrial neuropathy gastrointestinalencephalopathy with polyneuropathy ophthalrnoplegia and pseudo一0b struction)。

5．NARP 周围神经病、共济失调、色素变性视网膜炎(neurOpathy ataxia and retinitis pigmentosa)。

6．Leber遗传性视神经病(1eber’s hereditary optic neuropathy，LHON)。

7．PEO进行性眼外肌麻痹(progressive external ophthalmoplegia)。

【临床表现】(一)一般情况发病年龄：1．婴儿脑病、Leigh病。

2．儿童MELAS，MERRF，KSS，Leigh病，肌病和心肌病。

3．成人PEO，中枢神经系统。

(二)中枢神经系统1．共济失调MELAS，MERRF，NARP。

2．癫痫发作MELAS，MERRF，肌阵挛癫痫。

3．运动疾病。

4．肌阵挛MERRF。

5．肌紧张障碍MELAS，Leber病，耳聋一肌紧张障碍。

6．脊髓痉挛状态的肌张力障碍(spastic dystonia)。

7．偏头痛样发作MELAS，肌病。

8．认知功能障碍(1)纹状体坏死：Leigh病。

(2)智能低下：Leigtl病。

(3)精神运动衰退：MEI—AS，KSS，婴儿脑病。

(4)痴呆：MEIAS，MERRF，KSS，PEo。

9．发作性脑病(卒中样发作) MELAS，MERRF，肌病，Leigh病。

(三)肌病1．肌无力。

2．横纹肌溶解症隐形遗传综合征。

3．疲乏和运动耐受不能PEO于休息时可伴有血清乳酸水平增高。

(四)多发性神经病1．mtDNA NARP，MERRF，肌病+糖尿病。

2．常染色体感觉性共济失调，Alpers病。

(五)自主神经功能障碍(MNGIE)(六)眼科病变1．眼肌麻痹和上睑下垂(眼外肌受累) KSS，PEO，MNGIE，MELAS(罕见)。

2．视觉丧失(1)皮质：MELAS(2)色素视网膜病：KSS，NARP，MNGIE，Leigh病，MELAS。

(3)视神经病：Leber病，NARP，Leigh病。

(4)白内障。

(七)耳聋KSS，其他。

(八)全身其他系统1．身材矮小MELAS，MERRF，Keams—Sayre。

2．糖尿病。

3．心脏病(1)传导阻滞：KSS。

(2)心肌病。

4．胃肠道和肝疾病(1)假性肠梗阻(pseudoobstruction)：MELAS，软骨一毛发发育不良。

(2)肝功能衰竭：婴儿型。

(3)肝脑综合征。

(4)肝性脑病。

(5)Alpers病。

5．新生物嗜络细胞瘤、平滑肌瘤病(leiomyomatosis)、肾细胞癌和B 淋巴瘤。

6．其他乳酸酸中毒、发作性恶心和呕吐、甲状旁腺功能低下、近端肾单位功能障碍、肾小球肾病、全血细胞减少、胰腺外分泌功能障碍和精神疾患，特别是抑郁症。

【常见的线粒体脑肌病综合征】(一)伴进行性眼外肌麻痹(PEO)的线粒体病PE0的主要临床表现有慢性进行性眼外肌麻痹，睑下垂伴或不伴肢体无力，也可伴发神经系统和其他系统的临床症状及化验室异常，呈散发性。

其中典型形式是Kearns—Sayre综合征。

1．Kearns—Sayre综合征(KSS) 由固定的三联症组成，即20岁以前发病、慢性进行性眼肌麻痹和色素视网膜病。

此外，还必须具备下列症状之一：心脏传导阻滞(常需起搏器)、小脑．I生共济失调或脑脊液蛋白含量超过100mg／L。

RRF几乎见于所有的病例。

血和脑脊液乳酸和丙酮酸含量增高，但无症状。

一些患者有原发性甲状旁腺功能低下。

尸检所有病例能发现脑海绵状变性，与之相当，在CT或MRI 上可见白质性脑病和基底节钙化。

心脏痪患可造成猝死，起搏器可延长生命。

糖尿病合并脑病可造成发作性昏迷。

辅酶Q可逆转某些心电图异常。

2．线粒体周围神经病、胃肠型脑病(MNGIE) 也称作线粒体脑肌病伴多发性周围神经病、眼肌麻痹和假性肠梗阻(MEPOP)。

MNGIE见于儿童期，临床表现为终生营养吸收障碍，后期可出现胃肠道假性梗阻和营养不良。

PEO几乎见于所有的患者，另一特征症状是感觉运动性多发性神经炎，部分患眷学习不良和难以胜任工作。

(二)无眼肌麻痹多系统神经系综合征1．线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作(MELAS) 常于40岁以前发病，儿童期和青少年期发病最多，临床表现有癫痫发作、卒中样发作及其造成的亚急性脑功能障碍，可致精神衰退和痴呆、间发呕吐、乳酸酸中毒及近端肌无力性肌病等其他异常。

CT和MRI显示病变范围和主要脑血管分布区不一致，故此梗死和局部代谢疾患有关。

10％的病例可见KSS特征性症状。

MELAS呈母系遗传。

2．肌阵挛癫痫伴RRF(MERRF) 临床表现特征是儿童期或青少年期发病的肌阵挛、小脑性共济失调、肌阵挛样癫痫发作和线粒体肌病，及其他线粒体脑肌病常见的神经系统和化验室异常。

同MELAS和LHON一样，母系亲属中可无症状或只有部分临床综合征，如马颈圈样分布的脂肪瘤和心血管疾病。

CT和MRI可表现为小脑萎缩，也可呈现白质脑病。

尸检发觋类似Friedreich共济失调，并有海绵状变性的成分。

3．周围神经病、共济失调、色素变性视网膜炎(NARP)和母系遗传的Leigh病NARP的临床特征为近端肌无力、感觉性周围神经病、发育迟缓、共济失调、癫痫发作、痴呆和色素变性视网膜炎。

NARP为母系遗传。

母系遗传的Leigh病也有和NARP相同的突变。

但是多数Leigh综合征是由核DNA突变所致。

所以该综合征可呈常染色体隐性性连锁或母系遗传。

成年病例多为散发。

婴儿病例可于生后数月或婴儿早期发病，喂食困难、哭声微弱、呼吸困难是早期症状。

随后可出现听力障碍、共济失调、肢体无力、智力衰退，脑干功能障碍和癫痫发作，眼球震颤很常见。

年长发病患眷可有PEO肌紧张不全或共济失调，年幼患者的多于婴儿或儿童期死亡，伴有NARP的患者多于1岁前死亡，偶有存活至30岁以前的病例。

4．Leber遗传性视神经病(LHON) 主要临床表现为无痛性、亚急性双侧视力丧失，伴中央盲点、色盲和视神经萎缩。

临床表现和其他线粒本疾病很少有相似之处，最早是因母系遗传而分类为线粒体病的。

多数病例不伴有中枢和周围神经病损。

极少数病例可伴发临床或MRI 阳性的其他冲经系统表现，伴发Charcot-Marie-Tooth综合征亦有报道。

平均发病年龄23岁(6～60岁)。

男性多于女性(4：1)。

特殊的mtDNA 突变可产生很多临床变异，如LHON附加肌紧张不全、亚急性视神经病和脊髓病。

(三)mtDNA突变的全身系统综合征身体所有组织皆依赖氧化磷酸化代谢，所以皆可受rntDNA突变的影响。

虽多数综合征以神经系统损害为主要表现，但亦有以其他系统损害为主的综合征。

患者多因非神经系统症状就诊，故熟悉其他系统的表现颇具重要性。

眼肌麻痹最常见，事实上从眼睑、角膜、眼外肌到枕叶皮质整个视轴皆可受累。

心脏受累也极普遍，且多为致命性损害，包括心肌病、传导障碍和阻滞、Wolff-Parkinson-White综合征和高血压。

内分泌障碍也很常见，糖尿病发生率最高，因胰岛细胞代谢异常活跃，故最易受氧化磷酸化紊乱的影响，临床上常合并感觉神经性耳聋。

胃肠道表现为假性肠梗阻、肝病和体重减轻。

肾病的突出表现是一型非选择性远端肾单位疾患，并伴有氨基酸尿、磷酸尿和糖尿，与Fanconi综合征类似。

乳酸酸中毒和酸碱平衡紊乱或肾小球病，是患者就诊肾脏科的常见原因。

Pearson综合征是胰腺外分泌功能障碍为主的疾患，表现为脏高铁红细胞低增殖贫血、全血细胞减少和脾纤维化及萎缩。

其他形式的成高铁红细胞贫血，再生障碍性贫血也和遗传与获得性rntDNA突变有关。

多发性脂肪瘤其胸部有马颈圈样特征性分布，是核苷酸8344位点的mtDNA突变。

突出的肺表现是Leigh病和MERRF 重症病例的中枢换气异常。

精神障碍特别是抑郁症可伴发于mtDNA 的多发减失。

在低钾周期性瘫痪和复发性肌球蛋白尿患者也发现多发mtDNA减失。

外因也可引起mtDNA突变，例如抗病毒药齐多夫定(zidovudine)可造成肌肉mtDNA减失，而出现获得性线粒体肌病。

【诊断要点】(一)临床特点诊断依靠特征的临床表现、母系遗传史，并辅以相应的化验室、病理组织学和肌肉生化酶分析或复合体测定等。

(二)辅助检查线粒体脑肌病不同的综合征可合并的化验室检查异常(以发生多寡为序)：骨骼肌活检中RRF，血清和脑脊液中乳酸水平增高，肌电图肌性电位改变，神经传导可见轴突性和脱髓鞘胜神经病。

听力图检查示感觉神经性耳聋，基底节钙化或MRI局限性信号异常，磷一31磁共振光谱学异常，生化检查中氧化磷酸化过程缺陷及分子遗传学中mtDNA突变的证据。

临床常用的辅助化验室和影像学检查有：1．乳酸和丙酮酸(1actate&pyruvate) 动脉血和静脉血皆增高，血浆正常时脑脊液即可出现异常。

乳酸／丙酮酸比率：高(>50：1)时提示呼吸链代谢阻断，正常儿童一般较高。

休息时乳酸高多见于PEO，纯PE0罕见，提示可有疲乏症状。

运动后乳酸和丙酮酸更增高。

正常时不能排除线粒体病，例如NARP和MILS。

2．血清CK正常时可轻度增高。

增高可见于PEO和上睑下垂，肌无力。

极高见于线粒体DNA损耗。

3．肌肉活检果莫里三色染色(Gomori trichroiile stain)于s5％的病例可见RRF，多见于MELAS、MERRF、KSS和交叉型。