2 BAT产热机制——去甲肾上腺素（NE）控制产热哺乳类动物BAT活动的最终目的是产生热量。

BAT主要作用是调节机体温度,参与能量的消耗,因而与保持机体重量也有关。

2．1 去甲肾上腺素对BAT的快速作用——控制产热去甲肾上腺素是交感神经的主要递质，冷暴露条件下，交感神经末梢释放NE激活组织，是产热增加的生理基础(HimmsH agen，1990；Baumuratov等，2003；Baumuratov等，2005)。

寒冷刺激, 脂肪细胞周围交感神经末梢释放的去甲肾上腺素，通过作用于棕色脂肪细胞上的受体，使细胞内cAMP浓度发生改变，最终影响甘油三酯分解为甘油和脂肪酸。

机体中的肾上腺素能受体（AR）有α、β两种，其中β分为β1、β2、β3，β1在成熟的棕色脂肪组织中表达；β2在棕色脂肪组织中没有表达；β3在棕色脂肪组织和白色脂肪组织中都有表达。

每种受体的作用方式和机理不同。

NE信号主要通过β3肾上腺素能受体控制产热 (HimmsHagen等，1990；Smith等，2004；Oana等，2006)，NE通过作用于棕色脂肪细胞上的β3肾上腺素能受体，与Gｓ蛋白偶联活化腺苷酸环化酶（AC），使细胞内cAMP浓度增加，从而激活cAMP依赖的PKA，后者使敏感脂酶磷酸化，最终使促进脂滴中贮存的甘油三酯分解为甘油和脂肪酸（见图1）；PK A 使cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化,成为有活性的形式，有活性的CREB能直接诱导PPAR激活UCP1和PG C-1α的表达。

这种生热主要是通过脂解作用激活了UCP1，是大多数哺乳动物的主要生热方式。

但是对于像猪这样的BAT 中缺乏β3肾上腺素能受体的动物的产热方式则主要是通过β1肾上腺素能受体的作用(Atgie等，1996；Himms-Hagen 等，1995)。

NE刺激BAT，β1肾上腺素能受体表达增加，使交感神经紧张，从而产热。

α2肾上腺素能受体抑制产热(Mc Mahon等，1982)，NE通过作用于棕色脂肪细胞上的α2肾上腺素能受体，与Gi蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶（AC），使细胞内cAMP浓度降低，抑制产热（见图1）。

α1肾上腺素能受体作用方式：NE刺激或冷暴露，α1肾上腺素能受体增加,使线粒体内Ca2+浓度增加,增加产热，这种产热可能还是与cAMP有关(Zhao，1997；Baumuratov等，2005)。

Ca2+在此扮演着第三信使的作用，类似于cAMP(Baumuratov等，2005)。

2.2 去甲肾上腺素对BAT的慢性作用去甲肾上腺素对BAT的慢性作用主要是引起棕色脂肪细胞的增殖和分化。

2.2.1 细胞增殖1964年Camerond等就发现动物在寒冷环境中BAT分裂指数增加，10 d左右细胞内DNA含量可增加3～4倍。

给小鼠和大鼠注射NA(核酸)也可产生类似的变化（Rehnmark等，1989；Geloen等，1990）。

为了进一步研究这个过程，Bronnik ov等（1992）用原代培养的棕色脂肪细胞进行研究。

细胞在含有小牛血清的培养基中可自然分裂,通常在6 d左右就可达到融合。

在细胞融合前的增殖阶段，NA可明显增加DNA合成。

在无小牛血清环境下，培养细胞不出现自然分裂，此时N A也能明显刺激DNA合成。

这表明NA确实具有促进棕色脂肪细胞增殖的作用。

一些能促进细胞内cAMP浓度增高的物质都可通过与NA类似的方式增加DNA合成。

因此可以说cAMP是非成熟细胞增殖的信使。

2.2.2 细胞分化在生理性诱导的募集反应中,也出现细胞分化程度的增高,表现在线粒体生成增多和UCP基因表达增加,这些变化可增加组织的产热能力。

细胞分化的调节也可用培养细胞来研究。

NA可增加UCP mRNA的表达和细胞内UCP的含量,这种刺激反应在细胞融合期最为明显(Rehnmark等，1990)。

利用能增高细胞内cAMP浓度的物质（如forskolin或cAMP的类似物）也能引起相同的反应，很明显NA引起基因表达主要是由β-AR介导。

因此在成熟棕色脂肪细胞，NA通过激活β3-AR和cA MP增高诱导基因的表达，cAMP也是棕色脂肪细胞分化的信使。

cAMP引起非成熟细胞DNA的合成，在成熟细胞中则引起UCP的表达。

棕色脂肪组织 - BAT与解偶联蛋白3 BAT与解偶联蛋白线粒体内膜的解偶联蛋白(UCP)是决定BAT功能的关键因素(Heaton等，1978)。

UCP是参与能量代谢的重要蛋白质。

解偶联蛋白是一种在棕色脂肪组织特异表达的线粒体内膜蛋白质，分子量为32 kDa。

UCP的作用是作为脂肪酸阴离子转运载体。

UCP解偶联机制3．1 UCP解偶联作用电子传递链产生H+跨线粒体内膜的势能。

在偶联状态下，势能驱使H+通过ATP 合成酶而重新回到线粒体基质中，同时将势能转化为ATP 的化学能。

由于UCP在线粒体内膜上有特殊的通道，由电子传递链泵出的氢离子直接通过这种通道流回线粒体内，使跨线粒体内膜的质子电化学梯度消失，ADP 不能进行磷酸化形成ATP，物质氧化与ATP 生成脱偶联，即质子渗漏，而成为产热过程，能量以热能形式释放，减少了ATP 合成(Lowell等，1997；Boss等，2000)(见图2)。

3.2 UCP分类UCP有五大类，UCP1主要存在于棕色脂肪组织中，UCP2广泛分布于组织器官中(包括棕色和白色脂肪组织)，UCP3分布在骨骼肌和BAT中，UCP4和UCP5主要分布在中枢神经系统中。

在棕色脂肪组织中存在的只有UCP1、UCP2和UC P3。

UCP1 在啮齿类动物中的主要作用是产生热量以维持体温及能量稳态,在控制体重和脂肪含量中有重要作用；UCP2 主要阻止脂肪酸氧化和脂质的累积(Yu等，2000)；UCP3非颤抖的生热作用（Jezek，1998）。

近年来的研究表明，UCPs 不仅与组织的产热有关，而且关系到个体的代谢方向与速率(Nisoli等，1998)。

UCP2、UCP3 基因突变小鼠表现出肥胖与糖尿病；敲除UCP1基因的小鼠虽不表现为肥胖，但表现出明显的畏寒倾向(Nisoli等，1998)。

3.3 UCP 的主要生理作用3.3.1 调控线粒体合成ATP与产热UCP具有解偶联活性，能降低线粒体膜电位，限制ＡＴＰ合成，增加产热，调节机体产热，维持体温。

UCP介导H+内流，使能量以热量的形式散发，有助于维持机体体温。

UCP1 主要分布于棕色脂肪组织(BAT) 中，BAT 是产热的主要组织。

通过基因敲除技术，使小鼠UCP1基因失活后，其对寒冷不耐受（Nisoli，1998）。

3.3.2 调节细胞呼吸及NAD+/NADH比例当能量底物供应过量、ATP水平增高或当ADP不足时，线粒体呼吸受到抑制，NAD+/NADH比例降低，UCP使线粒体膜电位低于某一阈值，限制ATP的产生，促进细胞呼吸，维持NAD+/NADH比例，对合成脂肪、生酮及氨基酸代谢均有重要作用。

3.3.3 抑制ROS（活性氧）的生成ROS 的产生与△μH+呈正相关,线粒体外膜的质子回流减少，引起△μH+提高，导致线粒体呼吸链的电子传递阻力增大，抑制电子沿呼吸链传递，使电子易发生泄漏而产生Ｏ2-·。

这样当ADP 下降，ATP合成减少、△μH+提高时，ROS 产生增加，导致氧化应激增强（Fleury等，1997）。

脂肪酸β氧化增强时，UCP2和UCP3的ｍＲＮＡ水平升高。

脂肪过度氧化使ROS过量产生，UCP2、UCP3 可能会通过解偶联作用，防止△μH+的过度提高,使ROS 产生减少。

UCP2和UCP3在脂肪酸代谢中的作用可能也是减少脂肪酸过度代谢产生的ROS。

此外寒冷会增加ROS的产生，而寒冷也会诱导UCP1的表达，所以寒冷增加UCP1来产热，可能只是UCP1抑制ROS的副作用（Fleury等，1997）。

因此可以认为UCP最直接、最本质的功能可能还是抑制ROS，而其它的功能只是这一功能所产生的结果（Fleury等，1997）。

棕色脂肪组织 - BAT与PGC-1α4 BAT与PGC-1α过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子（PGC-1α）是诱导棕色脂肪细胞UCP1高表达的重要激活因子。

PGC-1α主要在棕色脂肪细胞表达，而白色脂肪细胞表达极少(Liu等，2004)。

PGC-1α与棕色脂肪细胞的分化及其生理功能关系密切，是调控机体能量代谢的重要基因。

在调节肝糖异生、骨骼肌葡萄糖转运、胰岛素敏感性、适应性产热、线粒体功能、脂肪酸β氧化、脂肪细胞分化、胆固醇逆向转运等方面发挥重要作用(Michae等，2001；Boustead等，2003； Louet等，2002)。

4.1 PGC-1α与能量代谢的关系在寒冷、有氧运动和禁食条件下，交感神经兴奋诱导BAT内PGC-1α表达，提高UCP1水平，从而增加了机体能量消耗(Pierre，2003)。

敲除棕色脂肪细胞PGC-1α基因后，其线粒体呼吸链功能酶及脂肪酸氧化功能明显降低；冷刺激下，PG C-1α基因敲除鼠UCP1停留在基础水平(Nedergard，2001) 。

遗传引起的肥胖症，比如ob/ob、db/db、fa/fa肥胖大鼠，其棕色脂肪细胞的PGC-1α及UCP1含量明显减少，脂肪酸β氧化的酶活性降低，能量代谢率下降。

可见棕色脂肪细胞P GC-1α及UCP1表达异常参与了肥胖症的产生(Prpicv，2003)。

4.2 PGC-1α诱导脂肪代谢和细胞分化在培养的小鼠初代肝细胞中瞬时转染PGC-1α可激活肉毒碱棕榈酰基转移酶Ⅰ(CPT-I，脂肪酸β氧化的限速酶)基因的表达,激活肝脏脂肪酸β氧化(Louet等，2002)。

当PGC-1α被导入白色脂肪细胞后，从而使WAT细胞具有BAT细胞的特征，能诱导UCP1基因的表达和线粒体的合成，后两者决定着棕色脂肪细胞特异性分化(Tiraby等，2003)。

PGC-1α是肾上腺素信号途径的下游靶点，而后者是决定体外培养细胞在寒冷刺激下棕色脂肪细胞定向分化的关键调节因子。

PGC-1α能诱导WAT向BAT转化，促进BAT产热耗能。

因此，定向诱导PGC-1α在WAT表达，增加白色脂肪细胞内脂质氧化，加大机体能量消耗，可能是进一步研究减肥治疗的一个方向。

4.3 PGC-1α促进BAT和骨骼肌细胞产热PGC-1α在诱导BAT和骨骼肌细胞产热耗能过程中发挥了重要作用。

其主要机制在于：第一，促进线粒体合成。

PGC-1α通过与核呼吸因子1、2(NRF-1和NRF-2)结合，促进了线粒体转录因子A(mtTFA)的激活，后者是线粒体生物合成的重要转录激活因子。

第二，促进脂肪酸氧化及线粒体的解偶联呼吸。

在脂肪酸β氧化过程中，肉毒碱棕榈酰基转移酶Ⅰ(CPT-I)、长链酯酰CoA脱氢酶和中链酯酰CoA脱氢酶，尤其是CPT-I是该流程中的关键酶。