《发育医学电子杂志》 2019年1月 第7卷 第1期 J Development Med，Jan 2019，Vol.7，No.1·75·

棕色脂肪组织在肥胖与代谢综合征发生

发展中的作用及其机制研究

杨帆　李晓南（南京医科大学附属儿童医院　儿童保健科，江苏　南京 210008）·综述·

脂肪组织是一种复杂的器官，拥有多种生理功

能。脂肪组织主要有两种类型：一种是白色脂肪组

织（white adipose tissue，WAT），又分为皮下和内脏

脂肪，主要用于能量储存；另一种是棕色脂肪组织

（brown adipose tissue，BAT），主要用于产热，是一种特

殊类型的脂肪组织，在寒冷的时候能够通过“非颤抖

性产热”维持体温［1］。BAT在胎儿时期形成，出生时

已经成熟，人类新生儿时期BAT主要储存在纵隔大

血管周围、肾周围和肩胛间区。既往认为，随着年龄

增长，人体内BAT的含量会逐渐减少，至成年时消

失［2］。近年使用18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层

扫描发现成年人仍留存有活性的BAT［3-4］。进一步

研究发现，BAT除了产热功能外，同时具备内分泌功

能，可通过自分泌、旁分泌和内分泌的方式调节机体

代谢，影响肥胖与代谢综合征的发生发展［5］。目前，

肥胖及其代谢综合征已成为21世纪最关注的公共

卫生问题之一，随着生活水平的提高、生活方式的改

变，儿童期肥胖率更是呈逐年上升的趋势。因此，以BAT为靶标，研究其内分泌作用及其调控机制，有

可能为肥胖及其代谢紊乱的诊断和干预提供新的思

路。本研究围绕近年国际上对BAT功能的研究进

展综述如下。1　BAT的结构特征

BAT在形态、标志性因子和细胞来源等方面与WAT有明显区别，BAT的分化与生肌因子5

（myogenic factor 5，Myf5）密切相关，Myf5阳性的祖

细胞可诱导分化为中央生皮肌节，进而分化为肩胛

间经典的棕色脂肪细胞（brown adipocyte，BAC）和

骨骼肌细胞。BAC含有大量线粒体和小脂滴，其线

粒体内膜上特异性地存在解耦联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1），可将内膜间隙的大量质子转入

线粒体基质，通过氧化磷酸化作用解耦联释放能

量［2］。虽然BAT对婴幼儿的重要性早已明确［6］，

但其在成人体内是否存在以及其功能如何，近期才

得到重视［7］。

WAT是能量储存场所，BAT则是能量释放的

场所，两者作用截然相反，但在某些特殊的WAT位

点，存在着一类可被诱导成多房形态、UCP1阳性的

细胞，称为米色脂肪细胞［8］。值得注意的是，在消

瘦儿童的皮下、肾周、内脏脂肪组织中也存在米色

脂肪细胞［9］，并在动物模型中证实米色脂肪细胞也

可改善机体能量和糖代谢［10-12］。寒冷刺激及激素、

药物等可诱导米色脂肪细胞表达UCP1蛋白，具有

依赖UCP1的产热能力［13-16］。因此米色脂肪细胞

又称为棕色样变的白色脂肪细胞。2　BAT的产热作用BAT产热功能的激活主要是冷刺激、食物等

激活交感神经系统，触发儿茶酚胺和甲状腺素的

DOI：10.3969/j.issn.2095-5340.2019.01.017基金项目：国家自然科学基金面上项目（81773421）通讯作者：李晓南（Email：xiaonan6189@163.com

）·76·《发育医学电子杂志 》2019年1月 第7卷 第1期 J Development Med，Jan 2019，Vol.7，No.1

释放［17］。交感神经分泌的去甲肾上腺素与BAC表

面的β3-肾上腺素受体结合，可导致脂肪酸氧化和

热量生成增加［18］。事实上，BAT中存在3种肾上腺

素受体，分别是β1、β2和β3［19］，3种受体敲

除的小鼠完全丧失了在寒冷状态下维持体温的能

力［20］。这3种受体的功能并不完全相同，β1主要

调控BAT中前体脂肪细胞增殖，β3可影响BAC分

化［21］，而β2在BAC中分布较少，与BAT血流量［22］

和血管基质炎症反应［23］密切相关。BAT的产热作

用对幼小哺乳类动物体温维持非常重要［6］，在产热

过程中，BAT能够摄入大量的葡萄糖和脂滴，伴随

着UCP1等基因的生成诱导脂肪酸的氧化和氧化呼

吸解偶联［24］。BAT的脂肪酸氧化产热可以消耗大

部分食物摄入的能量，小鼠在5 ℃环境温度下摄取

的食物总量几乎是30 ℃时的3～4倍［25］。BAT产

热有利于维持机体的能量平衡，完全敲除BAT基因

的小鼠对冷刺激敏感且肥胖易感性增加［26-27］，激活BAT产热可减轻肥胖、降低血脂水平［28-29］。BAT通过线粒体的解偶联作用产热是其核心功

能，但并不仅仅依赖产热调节机体代谢。研究表

明，UCP1敲除小鼠对冷刺激敏感，但并没有肥胖

倾向［30］，即使是在室温条件下，UCP1缺失的小鼠也

未出现饮食诱导的肥胖［31］。但若整体切除BAT，则

不仅破坏了小鼠对寒冷的抵抗能力，更可导致肥胖

和代谢综合征易感性增加［32］，而接受BAT移植的小

鼠，其抵抗饮食诱导肥胖的能力基本恢复［33］。1型

糖尿病模型小鼠的皮下脂肪中移植胚胎BAT可明

显改善其糖代谢并增加胰岛素样生长因子1（insulin like growth factor 1，IGF-1）表达水平，提示BAT能提

高机体对胰岛素的敏感性［34］。Stanford等［35］研究表

明，BAT移植的受体小鼠可逆转由高脂饮食诱导的

胰岛素抵抗。上述结果提示，BAT可能通过UCP1

产热以外的途径调控机体的代谢。3 BAT的分泌功能

众所周知，WAT产生瘦素、脂联素等活性因子，

发挥其生理功能［36-37］。随着对BAT研究的深入，

人们发现BAT也有类似于WAT的分泌功能，通过

调控细胞因子的分泌影响机体代谢。3.1　神经调节蛋白4　神经调节蛋白4（neuregulin4，Nrg4）是表皮生长因子家族成员，在肺、心脏、脂肪组

织中均有表达，其跨膜前体经蛋白水解酶裂解，胞

外片段可通过自分泌、旁分泌或者内分泌的方式作

用于多个组织器官［38］。研究指出，Nrg4在BAT和

棕色化的WAT中表达极为丰富，并可被冷刺激诱

导［39］。2011年已有研究指出，BAT活性可影响体内

甘油三酯的清除，但其机制不明［40］。Wang等［41］首

次证明，BAT可以通过分泌Nrg4，与肝细胞表面表

皮生长因子受体4（erb-b2 receptor tyrosine kinase，ErbB4）受体结合，通过STAT5信号通路，从头抑制

肝脏X受体（liver X receptor，LXR）介导的肝脏脂

质合成；Nrg4缺失小鼠对饮食诱导肥胖和非酒精性

脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的

易感性增加，而过表达Nrg4小鼠则可抵抗饮食诱

导的NAFLD发生。临床研究显示，成人NAFLD

的发生率与血清中的Nrg4水平呈负相关［42］。这些

结果均表明，BAT来源的Nrg4，对肝脏脂合成具有

特异性的调控作用。3.2　成纤维细胞生长因子21　成纤维细胞生长因

子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）属于成纤

维细胞因子家族，在肝脏、胰腺以及WAT中表达丰

富［43］，可与细胞表面受体和跨膜蛋白β-Klotho形

成复合物，激活下游信号，从而减轻体重，改善糖脂

代谢和胰岛素抵抗［44］。虽然肝脏是FGF21主要提

供者，但是在某些冷刺激或BAT移植条件下，BAT

也可合成并分泌FGF21进入血液循环［35,45］。冷刺

激下人体内FGF21表达水平明显上升［46］。FGF21

可通过兴奋中枢交感神经系统，增加BAT产热并诱

导WAT棕色化，而FGF21敲除小鼠，其抵抗寒冷

的能力以及冷刺激下BAT、WAT中UCP1的表达

量均明显下降［46-47］。因此，FGF21的诱导分泌可能

是调节全身能量代谢的重要因素，FGF21不仅可

以由BAT合成，还可能与BAT产热和WAT棕色

化相关。3.3　脂联素　脂联素（adiponectin）是脂肪细胞分泌

的一种胰岛素敏感因子，通过其受体AdipoR-1和2，

在糖脂代谢和能量平衡上发挥着重要作用［48］。研《发育医学电子杂志》 2019年1月 第7卷 第1期 J Development Med，Jan 2019，Vol.7，No.1·77·

究表明，循环中的脂联素水平与胰岛素敏感性呈正

相关，而脂联素缺失的小鼠可表现为糖耐量水平

下降、胰岛素抵抗、肌肉中脂质堆积增加，以及对

动脉粥样硬化的易感性也明显上升［49］；而脂联素

水平升高则可以明显减少肝脏糖异生［50］。脂联素

发挥上述生理功能，主要是通过腺苷酸激活蛋白

激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信号通

路，促进肌肉组织脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，抑制

肝脏糖异生，增加组织中过氧化物酶体增殖活化受

体α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）表达，改善由肥胖引起的胰岛素抵抗［48］。

早期研究表明，脂联素主要是在成熟的脂肪细胞中

合成，在BAT中也有表达［51］。但最近研究表明，骨

髓周围的脂肪组织是循环中脂联素的主要来源［52］，BAT可能只是其中一小部分的提供者。

3.4　血管内皮生长因子　血管内皮生长因子

（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血小板

衍生性生长因子家族的成员，广泛分布于人和动物

的脑、肾脏等多种组织中，与血管生成和维护关系

密切［53］。VEGF包括多种生长因子，如VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD以及胎盘生长因子

（placental growth factor，PLGF），在不同组织中有不

同的分布和受体特性，发挥着不同功能［54］。BAT

主要表达VEGFA和VEGFB［55］，但是在短时间

冷刺激条件下，小鼠BAT中仅有VEGFA表达上

调，VEGFB则无明显改变［56］。冷刺激导致小鼠VEGFA表达升高的情况在其他部位如心脏、肾、肺

中并未出现，同时去交感神经手术可抑制冷刺激诱

导的BAT中VEGFA表达增加，冷刺激诱导BAT

中VEGFA表达改变的情况也能被β3-肾上腺受

体激动剂干预模拟［57］。体外实验也证实，去甲肾

上腺素可通过β-肾上腺素受体/cAMP/蛋白激酶A途径上调BAC中VEGFA表达水平［58-59］。BAT

来源的VEGFA对维持BAT中的线粒体功能和血

管生成有至关重要的作用［60］。脂肪组织过表达VEGFA可以对抗由饮食诱导的肥胖和胰岛素抵

抗［61］，单纯BAT过表达VEGFA的小鼠可表现在

冷刺激下产热增加，改善肥胖小鼠BAC的功能［62］。以上实验结果表明，BAT来源的VEGFA可通过影

响脂肪组织功能，调节机体糖脂代谢。3.5　骨形态发生蛋白　骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）属于TGF-β家族，是

多功能的细胞分泌因子，可以有效刺激细胞增殖与

分化［63］。BMP家族有多个成员参与了脂肪细胞

的分化和能量代谢调控，其中BMP4主要参与白

色脂肪细胞的分化，而BMP7则被认为是BAC形

成的重要调节因子［64］。BMP7分子不仅在肾脏、

软骨和心脏等部位表达，在脂肪组织间质血管细胞

中也可合成［65］。体内外实验均证实BMP7不仅在BAC的分化及产热中有着重要的作用［66］，还可诱

导骨骼肌细胞和皮下白色脂肪细胞发生棕色化改

变［67］，同时驱动人脂肪生成干细胞分化成为有代谢

活动的米色脂肪细胞［68］。另一种BMP家族的蛋

白BMP8b，也可在成熟BAC中表达，BMP8b可增

加BAT对去甲肾上腺素的反应性，扩大p38MAPK/CREB信号通路的影响，增加脂肪酶的活性［69］。由

此可知，BAT中合成的BMP类分子不仅参与调控

脂肪细胞的分化，也可调节机体的代谢功能。3.6　11β羟基类固醇脱氢酶1型　11β羟基类

固醇脱氢酶1型（11β hydroxysteroid dehydrogenase type 1，11β-HSD1）是一种组织局部糖皮质激素活

化的关键酶，主要分布在脂肪和肝脏，可使无活性

的糖皮质激素转化为有活性，促进前脂肪细胞分化

和脂肪组织聚集［70］。研究指出，11β-HSD1在肝脏

或WAT中活性较高，对脂质堆积、中心性肥胖和胰

岛素抵抗有促进作用［71-72］，但也有研究指出，BAT

局部也可表达11β-HSD1，并且BAC的分化过程

中，11β-HSD1与UCP1表达呈现相反的关系，抑

制11β-HSD1在BAT中的表达水平，BAT的特异

性基因以及小鼠的氧气消耗明显上升，反之明显下

降［73］。上述结果提示，11β-HSD1在脂肪组织的

发育过程中发挥着重要的作用，抑制11β-HSD活

化可促进BAT分化，而激活11β-HSD1则可促进WAT聚集。

4 展望

BAT的产热功能对减轻体重、抵抗饮食诱导