第十一章管理毒理学Chapter 11 Regulatory Toxicology卫生毒理学系Department of Toxicology教学目的与要求掌握：管理毒理学的一些基本概念（危险度、安全、安全性、可接受危险度、实际安全剂量、安全系数等），危险度分析内容和应用，安全性毒理学评价程序；熟悉：危险度评价的意义，毒理学评价结果的不确定因素，毒理学安全性评价需注意的问题；了解：全球化学品统一分类和标签制度, 毒理学网络信息资源等内容。

授课内容摘要概述安全性评价危险度分析新药临床前安全性评价优良实验室规范一、概述管理毒理学（regulatory toxicology）:现代毒理学的重要组成部分，把毒理学的原理、技术、研究结果应用于化学毒物的管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。

它需要毒理学工作者与行政管理人员的共同参与和合作。

毒理科学与政府管理毒理科学的目的是研究和试图解释自然现象，特点是谨慎、渐进、尊重事实；而政府管理目标是影响人们的行为规范，解决人际纠纷，特点是偶然性和决断性，寻求问题的解决而不一定探索真理，而且，各部门的法规往往存在矛盾、各方利益冲突、拥护者坚持己见，造成对管理的阻力，且毒理学和流行病学提供的信息往往不足。

科学的评价转化为法规决策可能包括非科学的考虑,包括法律可行性、技术上的解决和费用-危险平衡的评价，与现行法律和公众认知的相容性。

依法管理已制定法规包括食物、饮用水、消毒产品、化妆品、玩具、工作场所、环境介质(大空气、室内空气、水、土壤)、饲料，遗传基因修饰产品等。

已管理各类物质包括药品、工业化学物、化妆品、杀虫剂、食品添加剂、饮用水成份、天然毒素、工业和环境化学物等。

管理对毒理学的影响•法规毒理学与优良实验室规范（GLP）•动物保护和3R原则：19世纪以来兴起了动物保护主义，各国成立各种动物保护组织。

中国《实验动物管理条例》规定“对实验动物必须爱护，不得戏弄或虐待”。

4R原则，即替代（replacement）、减少（reduction）和优化（refinement），责任心（responsibility）。

•医学伦理：涉及人体试验应遵循世界医学会的《赫尔辛基宣言》。

其中最重要的建立伦理审查委员会（Institutional Review Board，IRB）和知情同意（informed consent）原则。

毒理学家在化学品管理中的作用 对新化学物和新产品根据有关法规、规范进行毒理学安全性评价，并参与其专业技术评审；对重要环境污染物和化学品进行健康危险度评定；在现有化学物质中，提出基于健康和环境原因需优先管理化学品；参与有关法律、法规的制订，对化学品分类、分级、标签管理提供技术咨询和技术支持；通过进行动物体内试验、体外试验、人体研究和流行病学调查等研究，阐明其对人体健康的影响，确定剂量-反应关系，在卫生标准和环境标准制订中起关键性作用；参与化学事故的应急救援。

管理毒理学与毒理学评价的关系全球化学品统一分类/标签制度推动制定《全球化学品统一分类和标签制度》（Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals，GHS) 的国际授权是，在1992年联合国环境与发展会议（环发会议）上通过的《21世纪议程》。

WHO于2003年公布GHS，2005年修订。

GHS包括5个部分：第1部分导言、第2部分物理危害、第3部分健康危害、第4部分环境危害和9个附件。

该制度应是动态的，并应在执行过程中随着经验的积累不断修订并使之更加有效。

GHS包括下列要素：①按其健康、环境和物理危害对物质和混合物进行分类的统一标准；②统一危害公示要素，包括标签和安全数据单的要求。

该制度到2008年全面运转。

二、安全性评价•安全(safe)：指一种化学物质在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不产生任何损害。

即不引起急性、慢性中毒，亦不至于对接触者（包括老、弱、病、幼和孕妇）及后代产生潜在的危害。

•安全性(safety)：是一种相对的、实用意义上的安全概念，指在一定接触水平下，伴随的危险度很低，或其危险度水平在社会所能接受的范围之内的相对安全概念，安全性和危险度实际上是从不同的角度反映同一个问题。

毒理学安全性评价的定义和目的？毒理学安全性评价toxicological safety evaluation：通过动物实验和对人群的观察，阐明某种物质的毒性及潜在的危害，对该物质能否投放市场作出取舍的决定，或提出人类安全的接触条件。

人体试验毒理学试验前的准备工作1. 受试物的基本资料•化学结构•理化性质：主要了解其外观、比重、沸点、熔点、水溶性或脂溶性、蒸气压、在常见溶剂中的溶解度、储存稳定性等。

•化学物的定量分析方法•生产过程：原料、添加剂、中间体等2. 了解化学物质的使用情况包括使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、接触剂量，化学物质所产生的社会效益、经济效益和人群健康效益等。

毒理学试验前的准备工作3. 选用人类实际接触和应用的产品形式进行试验一般采用工业品或市售商品，而非纯品，以反映人体实际接触的情况。

在整个实验过程中所使用的受试物必须是规格、纯度完全一致的产品。

4. 选择实验动物的要素动物种类对受试物代谢方式应尽可能与人类相近。

进行毒理学评价时，优先考虑哺乳类的杂食动物，如大鼠、小鼠、家兔、狗或猴等。

基本原则•毒理学安全性评价遵循分阶段试验的原则。

是因为各毒理学试验之间是有关联的，某些试验是其它试验的基础。

如急性毒性试验是绝大多数毒理学试验的基础，LD50或近似LD50是致畸试验、亚慢性毒性试验和某些致突变试验剂量设计的参考依据；慢性毒性试验各组剂量和观察指标的选择要参考亚慢性毒性试验的结果。

另一方面，为尽量减少资源的消耗，对于试验周期短、费用低、预测价值高的试验应予以优先安排。

不同阶段的毒理学试验项目•第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验主要是测定LD50、LC50或其近似值，为其它试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官，并对受试物的急性毒性进行分级。

试验通常要求使用两种动物，染毒途径应为与人体的可能暴露途径。

有可能与皮肤、眼、粘膜接触的化学物质还要求进行皮肤、粘膜刺激试验、眼刺激试验、皮肤致敏试验、皮肤光毒和光致敏反应试验等局部毒性试验。

目的：旨在通过致死的量效曲线计算出外源化学物的LD 50、LC 50或其近似值；初步筛出靶器官。

第二阶段：蓄积毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验本阶段的试验目的是了解受试物与机体多次暴露后可能造成的潜在危害，并研究受试物是否具有遗传毒性与发育毒性。

以前曾列入规范的的蓄积试验，由于以死亡为指标有一定的局限性，目前已很少使用。

剂量范围发现试验和14天/28天重复剂量毒性试验可能得到更多的毒效应信息。

遗传毒性试验包括原核细胞基因突变试验、真核细胞基因突变和染色体畸变试验、微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析等，需要几个试验成组使用，以观察不同的遗传学终点，提高预测遗传危害和致癌危害可靠性。

发育毒性试验主要是传统致畸试验。

某些受试物在结束第一、二阶段的试验后，根据试验结果和受试物用途、人可能的暴露水平，决定是否进行下一阶段的试验。

目的：了解外源化学物与机体多次暴露后可能造成的潜在危害，并研究受试物是否具有致畸作用与遗传毒性（Ames 、CHL 和微核试验等）。

致畸试验中，要求至少两种种属动物，染毒时间必须在致畸敏感期。

第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内重复暴露受试物所引起的毒效应强度的性质、靶器官及可逆性，得到亚慢性暴露的LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并可为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。

生殖毒性试验（繁殖试验），用于观察受试物对生殖过程的有害影响。

毒动学试验旨在检测受试物或其代谢物在血液、其它体液及器官组织中浓度随时间的改变，了解在体内的吸收、分布和消除情况。

代谢试验用于检测受试物的代谢产物，相关的代谢酶，以及对外源化学物代谢酶的影响。

目的：为了确定较长时间内重复暴露外源化学物所引起的毒性作用，获得亚慢性暴露的LOAEL和NOAEL，也为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供依据。

生殖毒性试验用于观察外源化学物对亲代生殖过程的有害影响。

第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验慢性毒性试验目的是检测受试物与机体长期暴露所致的一般毒性作用，确定靶器官，获得慢性暴露的NOAEL和LOAEL；致癌试验检测受试物致癌作用。

本阶段的两个试验周期长、耗费的资源多，通常结合进行。

目的：检测外源化学物与机体长期暴露所致的一般毒性作用，以确定靶器官，获得慢性暴露的NOAEL 和LOAEL；而致癌试验检测新化学品有无致癌作用。

人群暴露资料将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性，而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用，具有决定性意义。

故在可能的情况下，应努力搜集这方面的资料，包括对职业性暴露人群的监测、对环境污染区居民的调查、对新药的临床试验、对药物毒性的临床观察、对中毒事故的的原因追查等。

安全性评价需注意的问题1. 毒理学安全性评价是管理毒理学的一部分，在对受试物进行毒理学安全性评价时一定要遵循有关机构的规范或指南。

各国和各法规机构的规范或指南正逐步协调和完善。

2. 安全性评价应进行质量控制/保证，全面贯彻执行GLP，这是实现国内外实验室之间数据通用的基础。

3. 在实验设计和实施时注意贯彻3Rs原则，即替代、减少和优化。

续前4. 毒理学安全性评价试验主要是对受试物毒效应的筛选，在必要时应进行靶器官毒理学研究，进一步研究毒作用模式和机制研究。

5. 毒理学安全性评价的结果可得到受试物毒作用的LOAEL和NOAEL，以NOAEL作为阈值的近似值。

以此为基础可得出安全限值，安全限值= NOAEL/安全系数。

安全系数一般采用100，据认为安全系数100是为物种间差异10 和个体间差异10两个安全系数的乘积。

6. 结合毒性实验结果和社会、经济效益等定论。

三、危险度分析²危害（hazard）是指当机体、系统或（亚）人群暴露时可能产生有害作用的某一种因子或场景的固有性质。

²危险度：在特定条件下，因接触一定剂量的外源化学物而造成机体损伤、引起疾病甚至导致死亡的预期概率。

²可接受危险度水平(acceptable risk level)：当接触某种化学毒物的人群发病率接近或略高于非接触人群，那么这一频率可为ARL。

²实际安全剂量VSD ：指与ARL相对应的化学毒物的接触剂量。

危险度分析：在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力做定性、定量的评估，对评价过程中存在的不确定性进行描述与分析，进而判断损害可能发生的概率和严重程度。