研究生课程论文（综述）

论文题目：镇静催眠药及其合成的研究进展

姓名学号：赵文凤 2015022352

专业年级： 应用化学 15级

课程名称： 精细有机合成新方法

开课学期： 第一学期

授课教师： 鲍小平博士

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2015 年 12 月

摘要 镇静催眠药的研究由苯二氮罩类( B D Z ) 向非苯二氮罩类发展,本文主要对目前常用镇静催眠药的种类及作用机理进行归纳性的综述，同时也阐述了几种新型的镇静催眠药的合成研究进展。展望了镇静催眠药的发展前景。

前言

镇静催眠药是一类中枢神经系统抑制药。凡能引起中枢神经系统轻度抑制，使患者精神状态由兴奋、激动和躁动转为安静的药物称为镇静药; 凡能引起近似生理睡眠的药物称为催眠药。镇静药和催眠药并无明显界限，同一种药物小剂量表现为镇静作用，随剂量加大可出现催眠作用［1］。近年来，随着社会压力增大，各类精神行为问的发生日渐增多，镇静催眠药的使用现状呈现使用量大、使用时间长的特点，且使用过程中的滥用及成瘾问题日渐突出。本文就目前镇静催眠药的使用现状及使用过程的注意事项，以及各国对镇静催眠药的使用策略等问题进行综述分析，以期对临床镇静催眠药的合理使用提供帮助。

流行病学调查表明，每年大约有33%的人出现过睡眠障碍，有17%的人为严重失眠，而几乎每个人在其一生中都可能出现短暂或持久性失眠。照此推算，我国应有上亿人患有失眠症。据报道，长期失眠者的严重意外事故和外伤发生率明显高于睡眠正常者。随着社会的发展，人们生存压力的加大，失眠症患者将会越来越多，世界各地对于镇静催眠药的需求量也将逐年增加。显然失眠问题已不能

被看作仅仅是一个医疗问题，而是一个带有社会性的问题[2]。因此对镇静催眠药物的研究和开发很有意义。

镇静催眠药是抑制中枢神经系统引起镇静和催眠的药物。小剂量可引起镇静，使服药者处于安静和思睡状态，用以解除病人的焦虑和烦躁不安。中等剂量可引起催眠，即诱导入睡，减少觉醒次数，延长睡眠时间，引起近似生理性的睡眠状态，用于失眠症的治疗[3]。

本文主要对目前常用镇静催眠药的种类及作用机理进行归纳性的综述，并对几种新型的镇静催眠药的合成做一简单的介绍。

1 种类及作用机理

1.1 巴比妥类药物

由于这类药物的中枢抑制作用过强,耐受性和成瘾性作用高,吞服过量药物常能致死等缺点,已逐渐淘汰。现临床仍在应用的有苯巴比妥片，苯巴比妥钠注射液，司可巴比妥胶囊 (速可眠)，注射用硫喷妥钠。

1.1.1 分类

巴比妥类药根据用药后睡眠时间长短而分4类,即长效类(巴比妥,苯巴比妥,6 h-8 h ),中效类(异戊巴比妥、戊巴比妥,4 h-6 h ),短效类(司可巴比妥,Z h-3 h ),超短效类(硫喷妥钠,15 m i n左右)。

1.1.2 药理作用及机理

巴比妥类药物对中枢神经系统有普遍性抑制作用,而且随着用药剂量的增加,其中枢抑制作用的程度和范围逐渐加深和扩大,表现为镇静、催 眠、抗惊厥,直至麻痹、死亡[4]。

动物试验表明,巴比妥类药物对脑干网状结构上行激活系统 (ase

ending retieulate aetivating system,ARAS)有选择性的抑制作用。ARAS

以整合的方式,通过中脑中缝核和板内核群作用于大脑皮层以维持

觉醒状态。近年来 经动物试验提示对巴比妥类催眠机理的新认识是,其小剂量有促进,氨基丁酸 (GABA)的作用,提高脑内GABA浓度,可延长催眠时间[5]。

1.2 苯二氮卓类药物

1.2.1 性质

与巴比妥类药物相比,BZD与BZD受体结合没有选择性,它们吸收迅速,起效快、作用强、毒性低,可小剂量、间断或短期治疗慢性失眠,血药达峰时间一般 为60min -90min 。

但是BZD具有耐药性、停药后反跳现象、依赖性、精神运动损害、残余效应等不良反应。现在日本和美国正在研究一种代号为SCH-161的新型BZD药物,据动物实验和临床试验研究表明,该药疗效类似于其他 BZD,不良反应明显降低[6]。

1.2.2 药理作用机制

BZD类主要药理特性是抗焦虑、镇静、催眠、中枢性肌肉松弛及抗癫痛,其药理作用机制主要是通过激动中枢苯二氮卓受体来提高G

ABA传递起作用,此外,当激动GABA受体时,所在神经元5-H T、N E

和DA也释放减少,该效应在边缘系统协同产生抗焦虑作用[7]。

1.3 非苯二氮卓类药物

1.3.1 唑吡坦

唑吡坦(zolpidem)是第一个新一代非BZD类、属于咪唑并吡啶类

的新型催眠药,其催眠作用是通过选择性地作用于BZD受体, 氨基

丁酸A (GABAA) 受体的一部分,以增加GABA的传递,从而导致氯离

子通道开放,使氯离子流人神经细胞内,引起细胞膜超极化而抑制神经元激动[8]。

1.3.2佐匹克隆

佐匹克隆(zoPielone,ZOP)是一种非BZD的吡咯环酮类新型催眠药,与BZD药物相比,ZOP的疗效类似于或优BZD。对健康志愿者和失眠患者的研究表明,用ZOP 7.5mg/d作用迅速,不仅延长睡眠时间,还

可提高睡眠质量,对第2d的记忆功能几乎无影响,ZOP对慢性主观性失眠和客观性失眠均产生安眠作用,增加总睡眠时间,睡眠潜伏期不

明显,但主观对于睡眠的感觉是缩短的。一般使用ZOP时间不超过 4周,间断使用,妊娠和哺乳期妇女禁用。本品极少引起残余效应,主要不

良反应为余苦味[9]。

1.3.3扎来普隆

扎来普隆(zalePlon)是一个继佐匹克隆之后、作用时间更短的新型的非BZD类的镇静催眠药,与GABA一BZD受体复合物相互作用而具有苯二氮卓类药物的药理学特性[10]。大量国外临床试验证实该药具有以下特点:在维持正常睡眠阶段的同时,对快动眼睡眠(REM)无影

响,使正常睡眠周期不受影响,起效快,日间“宿醉作用”少,几乎不影响第二天精神活动,成瘾性、停药后戒断反应和反跳性失眠均较少。因其消除半衰期短,在深夜不能人睡时仍可服药,而次日的延迟效应小。

该药主要用于人睡困难,使睡眠时间延长的作用不明显,主要不良反应有头痛、虚弱、嗜睡和头晕。

1.3.4美乐托宁

美乐托宁(MT )又称褪黑素,在人体和动物体内,主要在松果体和视网膜中形成,具有多方面的调节作用，对睡眠的调节作用显得尤为突出。具有镇静催眠、调节睡眠觉醒周期、改善时差反应等综合作用。M T对轻度失眠者能减少睡眠潜伏期,可以增加睡眠时间。对慢性失眠患者或严重失眠者,反复低剂量治疗一段时间后方可提高治疗效果,停止治疗后,睡眠潜伏期逐渐缩短,而与治疗前不同[11]。

2 几种新型镇静催眠药的合成

2.1 茚地普隆

合成茚地普隆的文献[12-14]有许多，也有许多涉及改善其合成路线的文献，目前最为成熟的路线是：以3-氨基苯乙酮为起始原料, 经3步反应制得N-[3-[(3-二甲基胺)-1-氧-2-丙烯基]-苯基N-甲基]-乙酰胺(4);以2-乙酰噻吩为起始原料,经4步反应得到(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2- 噻吩基甲酮( 8); 4和8在冰醋酸介质中加热关环得到目标产物1。合成路线见1

(CH3CO)2OCOCH3NHOCOCH3NH2DMFDMANHOONCH3IN2H,DMFNOON234SCOCH3DMFDMASONNH2OH.HClSNODMFDMASOCNNH2NCNNHNH2.HNO3N2OHSONNHH2NCH3COOHSONNNNO456781

本路线选用廉价易得3-氨基苯乙酮为起始原料,降低了成本。在制N-[3-[(3-二甲基胺)-1-氧-2-丙烯基]-苯基]-乙酰胺(3)时,反应时间从8h缩短为2h。简化了操作, 免除了大量溶剂的使用。作者使用新的重结晶溶剂对终产物进行了纯化,HPLC验证纯度达到 99.5%以上。

2.2扎来普隆

文献报道[15]的合成路线以一(3-乙酞基苯基)乙酞胺(Hl)为原料与N,N-二甲基甲酞胺缩甲醛(VI)进行缩合,与碘乙烷烃化,最后与3-氨基吡唑-4-睛环合得(I)。合成路线如下：

OCH3NHOCH3(CH2O)2CHN(CH3)2缩合ON(CH3)2NHCH3ONaH烃化ON(CH3)2NCH3OCH2CH3NNHNH2NC环合NHNNNCH2CH3OCH3CN

近年来，有许多文献报道对此合成过程进行优化，现以间硝基苯乙酮为原料经还原、酞化合成(III),再由(III) 合成(I)。一般硝基的还原用铁粉在酸性(盐酸或醋酸)介质下进行,芳香 胺的酞化通常用酸配、酸氯等强酸化剂,现考虑用较易得且价廉的冰 醋酸为酸化剂酚化,但冰醋酸为弱酞化剂,为使反应趋于完全,需不

断蒸出生成的水以打破平衡,但考虑到硝基化合物还原过程中需消 耗水,同时芳伯氨基易氧化,故还原后不分离,采用一锅煮 工艺还原 酞化,可打破平衡,目的简步骤,提高收率。

芳香硝基化合物的还原反应：

OCH3NO3+9Fe+4H2OCH3ONH2+43Fe3O44 芳香胺的酞化反应：

OCH3NH2+CH3ONHCOCH3CH3COOH+H2O 还原酸化-锅煮总反应式：

OCH3NH2+4CH3ONHCOCH3CH3COOH++4Fe还原酰化3Fe3O4 文献报道[16],用相转移催化TEBA,二氯甲烷为溶剂,在氢氧化钠碱

性条件下,用溴乙烷烃化,简化了操作,降低了成本,收率达 87.7%。

3.3佐匹克隆

佐匹克隆是4-甲基-哌嗪羧酸-6-( 5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-氧代-5H一吡咯并〔3,4-b〕吡嗪-5-基醋, 以邻苯二胺为起始原料,设计了如下合成路线：

在合成（I）中，将反应体系在70-80℃保温反应lh,收率由文献[17] 的

80-85%提高至94.2%.(l)的合成中,结合文献[18]的优点,收率由文献

[17]的65%提高至72.6 %.中间体2-氨基-5-氯吡啶的合成,采用在a-氨基吡啶盐酸盐乙醇溶液中滴加氯酸钾水溶液的方法,使氯气缓缓

定量生成,减少了二氯化副产物,收率提高至66.5%.在甲基哌嗪的合成中,将六水哌嗪先变为单盐酸盐,再进行洛卡烷基化反应,在较温和的条件下合成了甲基哌嗪,收率提高至66%,整个路线共七步反应,总

收率为15.5 %.具有原料易得、反应条件温和、操作方便、收率高和产品质量稳定等优点,主要中间体及最终产物均经红外、核磁和元素分析证实结构[19]。