(1).药物合成反应的分类
③按官能团的演变规律分类 : 根据引入的 原子或基团的不同分为: 卤化、 烃化、 酰化、 缩合、 氧化、 还原、 重排等反应类型。
(2)反应试剂的分类
（1）亲电试剂
具有较高的活性能从作用 物得到电子而形成共价键的试剂 。 有三 类：①正离子如C+、Cl+、Br+、I+、NO2+ 等；②可接收孤对电子的分子如Lewis酸； ③羰基碳原子等。
X Br2/CCl4 H 2~5 H CH3 Br H X C C CH3 + X H Br Br CH3 C C H H Br
• 1
立体化学问题
H H CH3 + CH3 Br2 Br H H CH3
(a)
+ Br
CH3
(b)
(a)
(b)
H Br H
CH3 Br H
H
Br
CH3
CH3
CH3 Br
O
H
Br Ph
C
O
OH
三、不饱和烃和次卤酸（酯）， N-卤代酰胺的反应
机理
R1 R3 R1 OH R3 R4 R1 OH R3
C
R2
C
R4 R2 Cl--OH Br--OH
C
X
C
R2
C
C
X R4
X-OH
HClO HBrO
实例
R HOCl Cl R OH R Cl
+
OH
Ar-CH CH2
HClO水 中
1 X2对烯烃的加成
CH2=CH2 + Br2 → BrCH2CH2Br + CI2 → CICH2CH2CI + I2 → ICH2CH2I (I2太贵，需用I2时,，用NaI发生置换反应) 机理：亲电加成,自由基机理 溶媒：CH2CI2 CHCI3 CCI4 CS2
亲电加成机理：
1.极化的卤素带正电的部分先与烯 烃加成，生成正离子中间体。 2.根据卤素的种类和烯烃的结构， 中间体可以是经典的正碳离子， 也可以是卤桥正离子。 反应机理可表示如下：
• NBS 英文名称：N-Bromosuccinimide • 别名：N-溴代琥珀酰亚胺。 • NBA N-溴代乙酰胺 • NCA N-氯代乙酰胺 • NCS N-氯代琥拨酰亚胺
机理
OH R C NH X Nu C C X C C Nu C C X
Nu=H2O, ROH, DMSO, DMF
Dalton反应
CH3O H
H Br CH3
H H
H Br CH3
立体化学问题（位阻）
H Cl Cl2 H Cl Cl
+
H
H Cl
与 Cl2加 成 产 物 同 向 加 成 ,因 为 Cl不 易 形 成 桥 环 H Br H Br H H Br Br Br2
+
立体化学问题（位阻）
Me
Me
Br2
HO
Br Br
Me
HO Cl2 HO
三、药物合成反应课程教授内容和特点
第一章 卤化反应、 第二章 烃化反应、 第三章 酰化反应、 第四章 缩合反应、 第五章 重排反应、 第六章 氧化反应 第七章 还原反应 第八章 药物合成设计原理。
（一）各单元反应的特点
1．具有较高的选择性 2．导向基（定位基）的应用广泛 3．所用原料、试剂种类多
CH 3COOK D反应机理
• • • • • • 一、电子反应机理 1、亲电反应 2、亲核反应 二、自由基反应机理 1、自由基加成 2、自由基取代
第二节 不饱和烃的卤加成反应
• 一、不饱和烃加卤素 • 1 X2对烯烃的加成
C C X2 C X C X
• F＞ CI＞ Br＞ I • F与不饱和烃反应太剧烈
N N N N + RX N N N N RX
环六亚甲基四胺（乌洛托品）
四、药物合成反应课程的学习方法
3. 了解一些新试剂，新反应的特点、应用 范围，并与类似反应进行比较. 4.课后要做练习; 5.重视《药物合成实验》提高自己的动手 能力。
五.药物合成反应授课的要求和安排
• 课堂讲授为主、自学为辅。课堂上的重 点突出，讲解主要内容及难点，因课时 有限，有部分内容要求同学自学。 • 课前要预习.
Me
Me
Br2
HO
Br Br
Me
HO Cl2 HO
Cl
Cl
2.导向基(定位基）的广泛应用
（1）活化导向基 （2）钝化导向基 （3）阻断基 （4）保护基
（1）活化导向基
• 导向基的引入使分子的某一部位变得比其他 部位更容易发生反应，即此时导向基所起的 作用是活化和定位导向双重作用。
NO2
H2SO4 / HNO2 55 Fe/HCl
2、卤素对炔加成 得反式二卤烯烃
Br Br2 ph C C-CH3 LiBr Cl2 ph Br ph C Cl I C H C I C CH3 CH 2OH Cl C C-CH3
C
C-CH2OH
I2
二、不饱和酸卤内酯反应
I O I2/KI/NaHCO3 O
CH2 COOH
H C C Ph Br2 第二步 O
(2)反应试剂的分类
亲核试剂 在反应过程中，提供电子与作 用物形成共价键的试剂。有三类： • ①负离子如Cl—，OH—，RO—，NH2—等； • ②具有孤对电子的分子如H2O， ROH， RNH2等； • ③具有π 电子的烯键、芳烃等
(2)反应试剂的分类
• 自由基试剂 由共价键均裂所产生的带有 独电子的中性基团
讨论与练习
1.学好本课程对从事药物及其中间体合 成工作有何意义？ 2.药物合成反应有哪些特点？应如何学 习和掌握？ 3.什么是导向基？具体包括哪些类型？ 举例说明。 4.查阅报道药物合成领域的新技术及发 展动态资料？
第一章 卤化反应
Halogenation Reaction
定义：有机化合物分子中引入
Cl
Cl
Me
C16H30 Br2/AcOH AcONa/Et2O 20-25
Br
HO
Me HO H Br
Me C16H30 Br HO H Br
(84~85%)
在亲核性的溶剂中进行
H3C C2H5 Cl2/CH3CO2H C C CH3CH CH C2H5 。 25 H H Cl 添加 LiCl OCOCH3 Cl + CH3CH CH C2H5 + CH3CH CH C2H5 Cl OCOCH3 Cl
Dalton反应
R1 H C C R2 H Br R1 H R2 H NBS/DMSO
Br R1 R2 C C H H Me O S Me
C
C O SMe2
H2O
Br C H R1 C OH H R2
R2
-消 除 (在 燥 MSO中 干 D )
Br C R1 C O H
四.卤化氢对不饱和烃的加成反应
1. HX对烯烃的加成
R1 C R2 C R3 R4 HX R1 R2 H C X C R3 R4 + X R1 C R2 C R3 H R4
收率较低 OH -
C OCl
(有 机 溶 剂 中 )
AcOH
Ar-CH-CH2 70%
OH Cl
Ar-CH - CH2 Cl
+
实例
Cl
t-BuOCl/ROH
Cl EtO
O
ROH EtO
HO
O OR
EtO
O
Br ROH O O O Br
Ph-CH=CH2
NBA
Ph-CH - CH2 OH Br
N-卤代酰胺的反应
1.具有较高的选择性
• （1）化学选择性 • （2）区域选择性 • （3）立体选择性
（1）化学选择性
• 定义：是一种区别基团的反应选择性，指反 应试剂对不同官能团或处于不同化学环境的 相同官能团的选择性反应。
OH O ClCH2CH2 (1)
OH
CrO3/Py/CH2Cl2
LiAlH4/Et2O
Et HN N F O N
诺氟沙星
COOH
Br CHCH2CH2NMe2 N
CO I O C4H9
溴苯那敏
I C2H5 OCH2CH2N C2H5
胺碘酮
如：制备药物中间体 糖皮质激素 醋酸可的松
O CH3 C O OH
I2/CaO CH3OH/CaCl2
CH2 I C O OH
CH2 OCCH3 C O OH
机理
解释以下几种烯烃溴化相对速率与取代 基数目和位置的关系
烯烃 水合 CH3CH=CH2 1 相对速率 溴化 1
Z-CH3CH=CHCH3
E- CH3CH=CHCH3 (CH3)2C=CHCH3 (CH3)2C=C(CH3)2
1.68
0.71 4343 6909
43
28 2131 29508
反应活性
四、药物合成反应课程的学习方 法
1 掌握重要药物合成反应、反应的影响因素， 如作用物和试剂活性，主要反应条件，反应 的选择性等及其药物合成的应用，并了解其 反应机理。
NO2
H2/Pd-BaSO4
喹啉-硫/二甲苯
NO2
ClOC
CHO
四、药物合成反应课程的学习方法
2 掌握重要人名反应在药物合成中的应用。 Delepine反应
药物合成反应 Organic Reaction for Drug Synthesis
• 《药物合成反应》是药学专业、制药工 程专业的专业基础必修课.
绪论
一、药物合成课程的目的 二、药物合成的发展趋势与新技术 三、药物合成反应课程教授内容 四、药物合成反应课程的学习方法 五、药物合成反应授课的要求和安排