药物成瘾是一种慢性精神疾病，它有以下特点：强迫性觅药和给药；给药失控；有戒断现象。

成瘾包含冲动和强迫性因素，它有一个完整的周期：成瘾；消退；复吸。

动物和人类影像学研究揭示了VTA和VS在调整这个周期中的关键性作用，它是成瘾阶段的病灶，在戒断阶段是影响泛杏仁核区的主要因素，也在复吸阶段起广泛的神经连接作用。

成瘾的行程包括中脑边缘淋巴系统的神经重塑和纹状体的适应性改变，甚至包括前额皮质、扣带回和杏仁核的系统紊乱。

成瘾形成的描述要基于分子和基因。

神经的适应性调整在成瘾形成中期关键作用。

整体概念成瘾定义：药物滥用和药物依赖。

药物成瘾是一种慢性精神疾病，他有以下特点：强迫性觅药和给药；给药失控；有戒断现象。

临床偶尔使用易成瘾药物与成瘾是不同的，成瘾表现为无法控制的给药和强迫性觅药行为。

下面的一组数据阐明了药物使用、滥用、药物依赖的区别：大约15.6%的美国人会使用非处方或成瘾类药物，大约5.4%将会导致药物依赖；对于酒精来说，正在使用的人群占美国大于12岁人数的51%，其中7.7%符合酒精成瘾和酒精依赖的特性；对于尼古丁，在2007年28.6%的12岁以上美国人正在使用，其中24.2%使用香烟，5.4%使用雪茄，3.2%使用无烟香烟，0.8%使用烟斗吸烟。

对于成瘾的神经生物学研究主要集中于其瞬时效应（对比用药与未用药者），现在焦点转移到了慢性成瘾者，短暂用药与长期用药度大脑的神经改变，这些改变导致了复吸结果。

现在神经生物学主要研究调整从偶尔、可控的药物使用到无法自控的给药、觅药、复发这一转变的基因、细胞、分子生物学机制。

隐藏于成瘾下面的精神动机有两种：积极的和消极的。

冲动是一种积极的精神刺激，表现为实施愉悦的行为前的紧张；而强迫则是一种消极的精神刺激，表现为强迫行为前的紧张和焦虑，并通过实施强迫性为来解除它。

冲动和强迫充斥成瘾的三个阶段-成瘾、戒断、复吸-冲动在成瘾的早期作用更大一些，两者主导成瘾的晚期阶段。

这三个阶段相互作用最终导致成瘾。

从偶尔用药到成瘾包括各个方面的神经改变，其可能始于易感个体的用药或易感时期的用药。

这篇评论主要关注于参与成瘾的各个阶段的大脑神经通路。

强化的根源：动机，拮抗作用，兴奋作用给药的刺激和奖赏之间的改变是成瘾的主要成因。

Wilk早期的工作之初驱使状态和依赖的关系。

Wilk承认积极刺激在依赖阶段的作用，同时指出成瘾性药物导致了一种新的消极的增强模式。

在Solimon的对抗理论中，动机和愉悦、情感联系紧密在成瘾的形成过程中。

Solimon 和Corbit认为愉悦情感一旦形成就会被中枢神经系统削弱。

积极的愉悦反应在刺激之后迅速形成，伴随质量的加强，随后出现耐受或消退。

相反，尾随积极的愉悦反应的消极的愉悦反应形成的非常缓慢，重复刺激后会被强化。

拮抗效应在药物使用早期反映了大脑奖赏系统的改变，晚期则是导致强迫性用药和阶段现象的主要因素。

在这种设想下，无论迅速还是缓慢的戒断都会导致负面精神效应的增强，而不仅是短暂的身体依赖。

有些人认为这种消极效应的产生就导致了成瘾，并导致强迫行为的产生。

另外一种对成瘾有关的动机的改变源于早期对条件强化、行为易化、适应性改变的研究。

假定药物占领了动物脑内关于物种延续的区域，这种假设是非常有启发作用的，它将觅药行为和奖赏联系起来。

临床观察发现缺失奖赏的个体表现出不同寻常的觅药行为。

精神类药物导致增强的‘渴望’可以易化条件增强和觅药行为。

觅药行为被药物相关刺激所控制，这种刺激也是一种条件增强的结果。

许多人认为逐渐增强的药物相关的‘渴望’导致了强迫性觅药和给药行为。

这种‘渴望’的神经机制的长期存在是导致复吸的原因。

另一种成瘾观点是条件易化，通过重复给药来观察反映的变化。

条件易化不仅揭示了成瘾的神经环路，也是解释成瘾所致神经重塑的一种模型。

重复给药可增加强迫性给药行为，而非因愉悦导致给药增加。

成瘾的形成：动物给药模型长期暴露于不同的药物中可导致不同类型的神经改变。

例如，鸦片类符合成瘾的大部分标准，包括耐受和戒断反应。

长期使用鸦片类药物，停止给药会导致焦虑，烦躁等依赖反应。

这种反应不仅与药物刺激相关，其他诱因对此也有影响，必须通过给药来消除。

其他药物滥用与此相似，只是个阶段所占比例不同。

最近研究成瘾神经生物学的动物模型开始使用特定药物，虽然还没有动物模型能完全反映人类的情况，但动物模型可以预测成瘾中的各种情况。

长期重复性给药是成瘾的一个特征。

现在使用两种动物模型来重现这种情形，一种是实验人员给药，另一种是动物自我给药。

条件易化包含重复性给药，给药量的增加会导致条件易化的增快。

自我给药是一种可靠的成瘾形成模型。

自我给药次数的增加在酒精成瘾模型中也能观察到，当动物达到依赖程度是，血液酒精浓度与酒精重度使用者类似。

通过更多的情形来描述药物的强化作用，如为了更快地获得奖励，实验动物比目标时间更短的完成任务，可以忍受更多惩罚等。

这种情形是由于药物导致奖励的易化抑或是困难化或者两者兼而有之仍有待于进一步研究。

成瘾的神经环路：神经药理学证据自从大脑的神经电刺激与奖赏反映有关后，药物滥用的神经生物学改变就可以进行追踪。

大脑的奖赏刺激包括广大的区域，而阈值最低的是连接VTA和基底前脑的神经束。

短时使用成瘾类药物时可以降低反应阈值，长期给药则增加反应阈值。

最先关注的是前脑内侧束的单胺系统，首先是去甲肾上腺素，然后多巴胺，其余非多巴胺系统在调解奖赏行为时也有重要作用。

许多研究证明中脑多巴胺系统在成瘾形成中其多种作用。

最近，一个理论认为多巴胺信号的时程是关键因素，越早获得信号就能越早的得到奖励。

最近关于药物瞬时强化作用就支持这一观点。

很早就知道神经类药物的瞬时奖赏刺激与中脑多巴胺系统有关，但瞬时强化作用并不需要它的激活。

中脑多巴胺的损坏可以阻断可卡应和安非他命的强化作用，相反，使用6-羟多巴胺损坏伏隔核的多巴胺系统却不能阻断海洛因和乙醇的自我给药行为，这个结果也支持以上理论。

通过自我给药研究发现阿片类和酒精直接作用于VTA。

阿片类直接注射于VTA可以导致位置偏爱。

神经兴奋类药物注射于伏隔核可以导致位置偏爱。

可卡应和本已环锭则作用于大脑前皮质。

中脑多巴胺可以被阿片类、乙醇、尼古丁和大麻二酚激活。

中脑多巴胺系统的损坏可以阻止尼古丁的自我给药，可能的神经药理学过程是尼古丁受体激活多巴胺的首先释放到VTA和伏隔核的突触，然而，通过位置偏好来判定的尼古丁的奖励行为与此无关。

在VTA，尼古丁-b2受体与多巴胺神经的激活有关。

神经药理学研究揭示大麻类拥有大麻和阿片类两种联系机制。

阿片类和大麻CB1拮抗剂可以阻止大麻二酚的自我给药行为。

与其他药物类似，给予大麻二酚可以激活NAC的多巴胺的释放。

虽然，所有的成瘾类药物都能激活中脑多巴胺系统，但是多种证据表明伏隔核中存在不依赖多巴胺的强化行为，这表明大脑的强化作用是通过多种传入通路激活的。

CeA在滥用药物导致的强化中也起关键作用。

向CeA注射多巴胺D1受体拮抗剂可以阻断可卡应的自我给药。

GABA和阿片类对抗酒精自我给药最敏感的区域在CeA。

CeA的损坏可以阻断酒精的自我给药。

向CeA注射色胺-3拮抗剂可以阻断乙醇的自我给药表明色胺-3拮抗剂有可能阻断药物导致的多巴胺释放。

伏隔核的主要传出通路是腹侧苍白球。

破坏苍白球可以阻断可卡应和海洛因的刺激，这与伏隔核是药物奖赏机制的主要区域相吻合。

阻断腹侧苍白球的多巴胺和GABA受体可以阻断酒精的强化作用。

所以，苍白球的部分区域可能不仅是药物奖励刺激的传导通路，还被滥用药物直接调控。

背侧纹状体虽然在药物滥用导致的强化作用中不起很大作用，但参与成瘾导致的强迫觅药行为。

背侧纹状体中的6-羟基多巴胺缺失可以阻断可卡应的成瘾行为，却不能阻断安非他命的成瘾行为。

伏隔核和基底外侧杏仁核的损坏可以阻止可卡应的觅药行为。

大脑一侧伏隔核的损坏虽不能导致觅药行为的消失，却可以明显降低它。

这表明虽然基底外侧杏仁核对神经类药物的强化效应作用甚小，但在强迫行为的产生中起关键作用。

来源于敲除鼠的数据也也证明多巴胺在奖励系统中的作用。

多巴胺D1受体敲除鼠不能产生可卡因的自我给药。

虽然早期关于DAT敲除小鼠依然产生可卡因自我给药行为质疑了其在可卡因强化效应中的作用，而最近研究表明移除DAT基因的小鼠无法形成由可卡因导致的位置偏好。

这些结果支持DAT在可卡因强化效应中的作用。

以上情况扩展和发展了早期的药物奖赏作用的神经生物学环路理论。

这个环路起始点位于中脑神经束包含连接嗅觉、伏隔核和海马、VTA的双向神经束，也包括中脑多巴胺神经系统。

可卡因、安非他命和尼古丁的奖励刺激起始于伏隔核的多巴胺释放；阿片类则依赖于VTA和伏隔核中阿片肽的激活；酒精类依赖于伏隔核和杏仁核中的GABA系统。

伏隔核接受来自杏仁核、前皮质和海马的信息并将之转化为兴奋行为通过锥体外系统。

所以，在药物的早期强化效应中伏隔核起主要作用，CeA和腹侧苍白球起支持作用。

消退阶段泛杏仁核区域的神经解剖学结构展示了愉悦系统产生消极状态，这将成瘾的发展与消极强化机制联系起来。

这个区域包括CeA、BNST和伏隔核的转导区域。

这些区域的细胞和神经结构都很相似。

泛杏仁核区域接受来自基底杏仁核区和海马的信息，并将之传递给腹侧苍白球和下丘脑。

理论上此区域在恐惧产生和疼痛形成中起关键作用。

慢性给药导致的内源性神经适应性改变包括药物强化作用的降低。

一种理论是多巴胺系统对成瘾的妥协，包括对非药物相关刺激反应的降低和对药物刺激的易化。

人体在戒断阶段主要表现为疲倦、反应迟钝。

动物则表现为活动性降低，可能包含多巴胺系统的退化。

安非他命阶段过程中动物表现为反应降低，此结果可以通过多巴胺兴奋剂来逆转表明多巴胺活性降低与成瘾戒断过程相关。

所有成瘾动物模型在戒断阶段都表现为中脑多巴胺和5-羟色胺转导活性的降低。

神经之间的相互影响是戒断阶段的另一个因素，例如压力调节系统试图扭转药物导致的大脑压力和厌恶等系统的改变。

成瘾戒断阶段，促皮质区调节的下丘脑-垂体-肾上腺系统和大脑压力调节系统都被激活，作为对促激素释放降低的一种反应。

阶段阶段形成的厌恶、焦虑状态可能受CRF和其它压力调节相关系统调控。

戒断阶段导致的厌恶刺激可通过位置厌恶来测量，阿片兴奋剂可以降低阿片戒断过程中产生位置厌恶，使用CRF1或CRF2受体拮抗剂也能达到同样效果。

BNST拮抗剂可以阻断位置厌恶的形成揭示去甲肾上腺素在戒断过程中的作用。

传统治疗海洛因和酒精成瘾的方法通过抑制去甲肾上腺素的释放来减少戒断症状。

引起戒断反应的另外一种物质可能是强啡肽。

多种证据表明多巴胺激活可以导致强啡肽释放量的增加，相反，强啡肽的增加可以削弱多巴胺的效用。

可卡因、阿片和乙醇的戒断伴随强啡肽的增加。

萨维多瑞A是个例外，这反映了其至幻作用而非愉悦效用。