2020晩期胃癌的新辅助治疗策略(完整版)在全球范围内，胃癌(gastric CanCer ,GC )的发病率高、预后差。
据2018 年全球癌症报告显示，中国每年新发胃癌病例约占全球所有新发病例数的45%以上，因胃癌死亡人数占全球总死亡人数50%以上。
D2根治术仍是晚期胃癌(advanced gastric CanCer, AGC )最有效的治疗方法。
尽管外科手术和综合治疗取得了显著的进展，但复发和转移仍然是GC的主要死亡原因。
提高RO 切除率、降低复发和转移率已成为治疗的主要目标。
因此，新辅助治疗的概念应运而生。
围手术期辅助和新辅助疗法包括化疗和/或放疗,目前已越来越多地与手术结合用于局部AGC甚至早期GC o研究显示，新辅助治疗可提高RO手术切除率，降低远处转移和复发率，通过降低肿瘤分期提高患者的生存率，但具体其方案、最佳治疗周期和组织学应答评价尚未明确,其适应证、可行性和长期生存效益仍存在争议。
本文将主要介绍AGC新辅助疗法的现状和未来的挑战。
治疗适应证表1总结了各国际指南推荐的不同新辅助治疗适应证及策略。
GUideIineS Neo-ChenunIkTiqiy NelYbefgnHliI)Iher 叩ySlagC RCgimCn EVidCnCC SIagC RCginKn EVidCnCCNCCN (2018.V2)cT2. NalIy TX. TC. PFL.1cT2. Nany TX. TC. PFL.2BXELOX ・FoI-FOX fFOLFOX・ FLOT XELOX. CRT 一45 GyJGC.Λ GUIdCIil)C (5th Tuny. Bulky N————Cdilion) ESMO (2016)>TIN0 5 FU and PlatInUIA—一—m∙bascdCSCo (2019)SIaSC 111ECF (2A)∙ PF2A E(D SiagC 111CRT 45-50 Gy1(T2N3M(). T3N2∙<2A). XEI-OX(T2N3M(). T3N2・(5-FU∕ρlaiinum∙3M0・ T4aNI-¢2A)3M(),T4aNI-based/TgOl)3 MOl3M0)KOrcan PraCtiCC Not co∏5klcrcd (Or—NOt CDnhidCrCd for resect;IbIC <J CGUideIine (20IS)resectable GC表1胃癌新辅助化疗和放化疗的当前临床适应证注：NCCN:美国国家综合癌症网络；JGCA:日本胃癌协会；ESMO:欧洲肿瘤内科学会;CSCO:中国临床肿瘤学会;TX:紫杉醇+卡培他滨;TC:紫杉醇+顺⅛; PFL 顺钳+氟尿脚定+甲酰四氢叶酸钙；ECF:表阿霉素+顺钳+氟尿嚅卩定；PF:顺钳+氟尿腳定;XELOX:卡培他滨+奥沙利钳；FOLFOX: 氟尿嚅喘+奧沙利钳；FLOT:多西他赛+奥沙利钳+氟尿嚅卩定；EGJ:胃食管交界处;CRT:放化疗＞美国国家综合癌症网络（NCCN ）指南建议对临床分期为T2N0-3M0 的可切除GC患者进行新辅助化疗或放化疗。
＞欧洲肿瘤内科学会（ESMO ）指南则在MAGlC和FNCLCC/FFCD硏究的基础上Z建议将顺钳联合氟尿嚅卩定的新辅助化疗方案用于所有临床分期＞T2M0的可切除GC患者。
＞而在胃癌筛查十分普遍的日本,大多数患者在早期就已被确诊，D2淋巴结清扫术广泛流行,早期GC经外科治疗后预后良好，因此，2018年日本胃癌协会(JGCA )发布的第5版治疗指南删除了新辅助化疗方案，同时JGCA也在等待新的临床结果公布。
＞韩国的GC发病率与日本相似,根据2019年3月发布的韩国指南,若考虑进行D2淋巴结清扫术，则不能选择用于潜在可切除GC的新辅助化疗。
＞中国临床肿瘤学会(CSCO )的GC诊疗指南建议对T3-4N1-3M0期局部AGC进行新辅助化疗。
新辅助化疗自1990年代以来，AGC的新辅助化疗已在临床上获得应用。
目前已有大量评估新辅助化疗或不同化疗方案疗效的临床硏究，其中2006年的MAGIC试验是一重大转折点，这一试验证实了GC新辅助化疗的疗效。
这是迄今为止最大的随机III期临床试验,硏究了新辅助化疗对胃癌和胃食管癌的疗效。
MAGIC试验将503例患者随机分为新辅助化疗组和单纯手术治疗组，前者采用ECF方案化疗，术前、术后各3个疗程。
结果显示, 与单纯手术相比，新辅助化疗显著增加了RO切除率(79% vs. 70% ), 减小了肿瘤大小(T1/T2 52% vs. 37% )和区域淋巴结转移(N0/N1 84% vs. 71%) o此外，围手术期方案提高了受试者总生存(OS )率W无进展生存(PFS )率。
在法国FFCD9703试验中，将224名患者随机分为新辅助化疗组（5-氟尿腳定[5-Fu]+顺钳,2-3个疗程）和对照组（仅手术）O与对照组相比, 新辅助化疗组的RO切除率（84% vs. 73% , P=0.04 ）、OS改善（38% vs. 24% ,P=0.02 ）和 5 年无病生存期（DFS）（ 34% vs. 19% , P=0.01 ）优势显著。
然而，MAGIC和FFCD9703试验的局限性在于,纳入的受试者包括食管下段腺癌和食管胃结合部癌患者,后二者仅建议进行D2淋巴结清扫术，但不建议进行标准手术。
此外，D2手术切除率低,不能证明新辅助化疗在接受D2淋巴结清扫术患者中的价值。
为了进一步证实新辅助化疗在接受D2淋巴结清扫术的GC患者中的疗效, —个欧洲癌症研究小组开展了几项硏究，如EORTC 40954和FLOT O与ECF或ECX （表柔比星+顺钳+卡培他滨）相比，FLOT方案提高了RO切除率并改善了OS和DFS o这些结果证实了FLOT作为胃癌或食管胃结合部腺癌围手术期治疗的新标准疗法是有效的。
2014年Z日本COMPASS临床试验报告，四个疗程的S-I +顺钳或紫杉醇+顺钳新辅助化疗方案可使10%的术后病理完全缓解（PCR 10% ,且不会显著增加药物毒性。
对于远端淋巴结转移的患者，日本的硏究表明术前辅助化疗联合手术或优于单纯手术。
JCOG 0405研究招募了53名AGC患者，并完成了5年的随访。
其新辅助化疗方案包括D2切除术联合主动脉旁淋巴结清扫术前两个疗程的S1+顺钳。
最终，RO切除率达到82% , 3年和5年OS率分别为59%和53%。
硏究表明，对于伴有远端淋巴结转移的AGC患者，术前S-1 +顺钳后行D2切除联合主动脉旁淋巴结清扫术是有效且安全的。
上述硏究证实，新辅助化疗显著降低了病理分期，提高了RO切除率,提高了5年生存率。
此外Z新辅助化疗组和单纯手术组在术后并发症、死亡率和住院时间方面无显著差异。
至于新辅助化疗方案，经典的MAGIC试验和随后的高水平证据建立了基于氟尿D密卩定和顺钳的标准两种或三种药物方案。
卡培他滨、多西他赛、奥沙利钳和S-I也可纳入新辅助化疗方案。
新辅助放化疗2001年，辅助放化疗在GC中的疗效和优势通过INTO116试验得到了证明，在其他侵袭性恶性肿瘤中验证过的新辅助放化疗逐渐在GC中得到应用。
初步的II期临床研究表明，接受术前放化疗(氟尿D密lffi+45Gy∕5周) 的患者中，63%的患者获得了pCR,83%的患者接受了D2根治术。
2006 年的Ajani回顾性分析发现，在大多数随机对照硏究中，与单独放疗相比, 联合放疗(35 = 37.5 Gy/4-5周+ 5-FU )显著提高了局部AGe患者的生存率。
许多硏究也证实了术前放疗和化疗对AGC患者的生存益处。
在2009年发表的德国POET硏究中，患者被随机分为新辅助化疗组和新辅助放化疗组。
结果显示,新辅助放化疗显著提高了患者的3年OS率(47.4% vs.27.7% , P=0.07 )和PCR 率(15.6% vs. 2.0% , P=0.03 ) O该实验证实术前放化疗疗效优于单纯化疗。
随访硏究的放疗方案主要包括顺钳或紫杉醇,或基于氟尿0密卩定的三药联合方案。
美国MD安德森癌症中心进行的一系列硏究表明，新辅助放化疗不仅提高了术后PCR率^ RO切除率,还提高了肿瘤降期率。
上述硏究初步证实，在AGC患者中，术前新辅助放化疗不仅可以提高RO 切除率，还可以降低远端转移和复发率，并通过降低原发肿瘤分期,特别是PCR来提高患者的生存率。
重要的是，这种治疗策略是安全且可耐受的。
新辅助治疗中的靶向药物除了传统的化疗方案，靶向药物也被纳入新辅助治疗。
对于人表皮生长因子受体-2 ( HER2 )阳性的局部进行性GC ,目前的II期临床研究表明曲妥珠单抗联合化疗非常有效。
截至目前，已出现了不同方案的GC新辅助靶向治疗：曲妥珠单抗(抗HER2 )、雷莫芦单抗(ramucirumab )和阿帕替尼(抗血管内皮生长因子2)、西妥昔单抗(抗表皮生长因子受体)。
最近，一些miRNA靶向药也在肿瘤增殖、侵袭和转移中显示出重要作用（表2）。
表2局部晚朗胃癌新辅助化疗靶向药物临床试验汇总SIMdick YftIr Ineluiiiti <fic*fia(⅛⅞xιρPIUCnUR(I fj∣e(%ιCRMIe (¾)OS <v Iiitfdhn MJrVIuki IlineHER-FLCrr2014u∙∏7.N∙.M0UtR-FtoT52NS23%N5NEO)IX2015TI-2N + M<∣ <)r TΛ4NxM0XELoXT VS NS g NSSToOW 严2017UYaIly advanced XaMriC CaKcr + IXiJ P a lIIUm≡>b ÷ EC X 3 IX X 3KVMl MS∕W r t NS l∣>3 V5.96 HR - 1.17.P-CU3STOJ20171*∕A√ΓLGJ.ECX 3 v s. &、*CiZlImUb ECX 35Λ1'5336IΛI NS53.9? ∖‰ JJ.4&« g∣5tnc CanCVr HR 1.067. P CUTU3 4S.9r> ¾¾. 47.e∕⅛I1XΠ<∣OngcIinJJ T 27 N. MD C)R Jn)TN ± MO∏.()T、、. R-C)T r PcllU∕∣i∣∣Mh t- ι∏x⅜ιu∕umλbI∖N(∣VA1W>X Hf∙K2tewLiNe InV 4n∣i <rl□ k3θιvf<'hσγκ∣ιlκτ*∣ρ> ⅛x CtkMl⅛<t*rr∕ρ⅜ ∙ ιr4⅜tu∕UInIbHBRlHER OntKling T2'42-λ T.VΓ⅞N ♦. T4b∖ 3∣ι>. Wl XEtOX、、・XtxOX ・ IrtrAizvBtab血E (J0{θ∣nc EVKnM ⅜c Iynll<∣∏Λfc meiw⅛∣vr⅜SP v⅛. SF + ImqlIgrubN(πυ322MII∙M>(⅛nς(∣inμIΛ-1 N Uny Ml)SC)X v*. S(IX + IMUwyUnMhNC-TI)31927^514 c⅛lly αd∖M*Ck⅜:! ^∣7>k∙ CMrer AfWmm pie XFI.OXN(-T∣)3V)977X£h<Λ∣∣y ad*Hfκcd ∕>∙M∣∣C AIXilIHihNCm5355612Oh^∙inj∙Ll-Kally □d%arκ<xJ ¢1MriC wχwei rin^CJrreKlnulArUlinib ” XELOXNen)3X7X472On^ling Rc VeIlbkr gaurk CancVr Camrvkzuimib v». a∣uiιπιb ⅜x SI注:ECX表柔比星+顺钳+卡培他滨；XELOX :卡培他滨+奥沙利钳;FLOT :多西他赛+奥沙利钳+氟尿嚅喘；SP : S-I +顺钳;SOX : S-I +奥沙利钳；NS :未明确问题与展望目前，亚洲和欧洲国家正在实施的胃癌治疗策略存在显著差异。