Kaibara N. Nippon Geka Gakkai Zasshi.1996;97(4):308-311.
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HIPEC指征
理论基础
治疗性： ➢肿瘤侵犯浆膜； ➢游离癌细胞阳性。 预防性： ➢经胸腔、腹腔入路的恶性肿瘤手术都可做预防性治疗。
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HIPEC穿透深度
作用从30%提高到50%左右。
腹腔内抗癌药物的浓度 数倍甚至上百倍于体循 环浓度，可直接杀灭癌 细胞和微小病灶，并减 少或避免毒副作用。
热化疗增敏-1
理论基础
在相同时间、浓度下，5-FU、DDP、THP进行HIPEC， 癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和。
（1+1>2）
40～42℃：增敏作用 43～45℃：协同作用
临床应用
临床应用
适应症
临床应用
➢ 胃肠外科： 胃癌、结直肠癌、间皮瘤、黏液腺癌、恶性腹水等；
➢ 肝胆胰外科： 胆管癌、肝癌腹膜转移、肝癌破裂、胰腺癌等；
➢ 妇科： 卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、黏液腺癌等；
热灌注化疗效果-2
理论基础
胃癌腹膜转移 行CRS+HIPEC疗效
腹膜转移癌 四次治疗一周后
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安全性动物实验
理论基础
43℃-90’无粘连
44℃-90’轻度粘连
45℃-90’严重热损伤 45℃-90’严重热损伤
崔书中等. 中国比较医学杂志. 2009;19（10）:27-31
HIPEC的安全性
➢ 癌细胞根治术：在根治术或细胞减灭术基础上，应用HIPEC 清除游离癌细胞、残余癌组织和亚临床病灶
。 细胞学根治。
腹膜癌指数（PCI）
理论基础
研究背景 理论基础 临床应用 质临 量床 控研 制究
HIPEC指征
临床应用
治疗性： ➢肿瘤侵犯浆膜； ➢游离癌细胞阳性。 预防性： ➢经胸腔、腹腔入路的恶性肿瘤手术都可做预防性治疗。
术中出血
研究背景
研究背景
种子-土壤学说
脱落
研究背景
术后机体 免疫力降低
间皮组织 裸露
形成适合癌细胞种植的
“土壤环境”
创面
愈合
生长因子
炎性细胞
纤维素沉着
研究背景 理论基础 临床应用 质临 量床 控研 制究
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HIPEC
理论基础
Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy
徐惠绵教授资料：腹腔灌注化疗对于胃癌治疗的系统综述和meta分析
0.01
0.1
1
10
100
Favours experimental Favours control
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热灌注化疗效果-1
理论基础
肝胆系肿瘤腹腔转移 四次热灌注后
直肠癌术后四年肺转移 胸腔热灌注一次4天后
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Odds Ratio M-H, Random, 95% CI
1.00 [0.06, 16.79] 0.24 [0.09, 0.60] 0.27 [0.11, 0.66]
4.1.2 腹膜复发
Kuramoto 2009
23
29
26
29 14.9%
Rosen 1998
6
46
4
45 17.6%
Yonemura 2001
肿瘤标记物
理论基础
➢ 癌胚抗原（CEA） ➢ 甲胎蛋白（AFP） ➢ 糖类抗原 125（CA125） ➢ 糖类抗原19-9（CA19-9） ➢ 糖类抗原72-4（CA72-4） 建议：手术前后、HIPEC后检测，对比肿瘤标记物变化
专家共识
理论基础
1、2006年，美国第一届癌症局部治疗国际研讨会：来自美国和欧洲15个国家 的72位专家对“结肠癌腹膜癌”形成共识：CRS+HIPEC
➢ 精准清除：超微过滤精度：15-20 μm，容量清除游离癌细 胞、亚临床病灶和3 mm以下微小癌结节。
五大治疗方式
理论基础
手术 生 物 治 疗
化疗
放疗 热 疗
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理论基础
HIPEC机理-1
理论基础
分子水平：
• 癌细胞膜上的蛋白质变性 •使得多分子复合物如受体、转导或转录酶等功能失调 •干扰蛋白质的合成 •上调E-Cad、gamma-cat的表达,下调beta-cat的表达 •下调P53、Bcl-2的表达；上调Bax的表达
概念：将含有化疗药物的灌注液经过精确控温，恒温 充盈腹腔并循环灌注一定时间。
目的：用于容量清除游离癌细胞、 亚临床病灶和3mm以下微 小癌结节，预防和治疗腹膜 种植转移。
三大理念
理论基础
➢ 精准控温：测温精度：±0.1 ℃， 控温精度：±0.1 ℃， 流量精度：400-600 ml±5%。
➢ 精准定位：内交叉置管方法使热灌注液体充盈整个腹腔， 不留治疗盲区，发挥HIPEC的最佳效果。
腹腔热灌注进展
研究背景 理论基础 临床应用 质临 量床 控研 制究
研究背景
常见肿瘤腹腔种植转移发生率
早、多、重、差！
研究背景Βιβλιοθήκη 胃癌大肠癌黏液瘤
卵巢 癌
肝 胆系 癌
恶性腹水
胃癌种植机制
侵犯浆膜 +
手术创伤
淋巴受侵 +
淋巴清扫
腹腔内游离癌栓
纤维包裹 炎症细胞渗透 生长因子激发
肿瘤种植
研究背景
血管受侵 +
理论基础
➢ HIPEC对直径5mm以下病灶有效 ➢ 主要对象：游离癌细胞和5mm以下病灶 ➢ 应尽量切除受累腹膜，减小肿瘤负荷
Yonemura Y, eds. Japan, Maeda Shoten Co, Ltd Kanazawa, 1998. 1-46, 175-190, 191-200, 237-258. Hirese K, Katayama K, lida A, et al. Oncology, 1999, 57: 106-114.
2、2006年，荷兰癌症研究所发表了阿姆斯特丹经验：CRS+HIPEC
3、2011年，Paul H. Sugarbaker发表文献：腹膜表面肿瘤管理新标准
4、2014年，腹膜癌国际协作组向全世界推荐CRS+HIPEC用于结直肠癌的治疗
5、2015年，李雁、朱正刚、季加孚、崔书中等多位胃肠外科专家发表了治疗 腹膜转移癌的专家共识 2016年，多位专家共同发表HIPEC专家共识2016版
细胞水平：
•激活溶酶体, •破坏胞浆、胞膜 •直接杀灭S期和 M期肿瘤细胞
组织水平：
•干扰糖无氧酵解，造成酸性环境 •癌组织散热下降/微小血管栓塞,造成癌 细胞缺氧/酸中毒/营养障碍,肿瘤变性坏死 •增加抗癌药的渗透力，甚至穿透至腹膜 或浆膜下层的癌细胞
HIPEC机理-2
理论基础
温热可提高肿瘤细胞对某些化疗药的 敏感性，由此产生的效果不是单纯的累加作用 而是倍增关系。在43℃条件下肿瘤细胞对MMC 的摄取量可增加至78%，药物的细胞毒
Test for overall effect: Z = 1.12 (P = 0.26)
0.44 [0.10, 1.97] 1.54 [0.40, 5.86] 1.11 [0.42, 2.95] 0.42 [0.22, 0.78] 0.69 [0.36, 1.33]
4.1.3 淋巴转移
Kuramoto 2009
时内残留癌细胞增殖动力学 发生变化，由G0期进入S期。
首先彻底减瘤，抓住肿
瘤对药物最敏感的机会，争 取术后三天内开始化疗。
NSABP：美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组
热耐受与热休克蛋白
理论基础
➢ 再次受热时，生物对热所产生的耐受性称为热耐受。 ➢ 热休克蛋白(heat shock protein, HSP)：当机体暴露于
9
87
116
15
46 90.3%
75 100.0%
Total events
10
16
Heterogeneity: Tau²= 0.00; Chi²= 0.90, df = 1 (P = 0.34); I²= 0%
Test for overall effect: Z = 2.89 (P = 0.004)
高温时，激发合成热休克蛋白自我保护，可提高细胞的 应激能力，特别是耐热能力。 ➢ HSP形成时间：受热1小时内，24-72小时降解。 ➢ 24小时降解80%，治疗间隔时间＞24小时。
Expression of HSP70 and P-glycoprotein (P-gp) in human hepatocarcinoma HepG2 cells induced by heat shock and inhibiting effect of quercetin on them. Ai Zheng, 2003, 22(9): 954-958.
CHOI EK, et al. Hyperthermia. 2003，19(4)：431-443． EHLERS E M，et al．J Cancer Res Clin Oncol，2002，128(2)． OTHMAN T，et al．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．
Levi-Polyachenko: The Open Nanomedicine Journal, 2011, 3, 24-37
HIPEC可有效清除FCC
理论基础
Kaibara等报告234例FCC(-)/(+)的AGC
FCC(+)患者(39)根治性手术后生存率比较： FCC(-)患者(190)根治性手术后生存率比较：