在其它步骤（反应）中最低影响
3. 改变官能团 4. 改变路线
在其它步骤中最大影响
4. 如果反应不能在限定的时间达到预期的目标，采用统计学的方法设计实验。
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四ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ利用统计学设计实验 (DOES)的必要性
化学工作者通常依靠第一感觉来优化反应，但是当第一感觉不能在 合理的时间范围内达到优化反应的目的时，就会参考化学文献和别人的 实验经验，然后重新开始研究，但有时尽管付出了很多努力，优化结果 仍不理想。 工艺优化的研究在传统条件下也许会失败，因为经典的方法就是每 次修正一个变量（OVAT方法），但是很多工艺过程相当复杂，而
引言：化学工艺优化前的几点思考
周云鹏
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主要问 题

工艺优化的根本目的 优化工艺可实施的技术指标 工艺优化策略和方法 （因素和水平） 利用统计学设计优化工艺的必要性（DOES）
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一. 根本目的
“众所周知, 工业界没有技术最优, 只有经济最优……..”
降低成本,包括：原料成本和转化成本； 提高产品质量。
1. 提高反应效率 2. 提高产品收率和质量 3. 减少成本
工艺早期研究 4. 提高规模化生产力 5. 减少废物排放 生产
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三．工艺优化策略和方法（因素和水平）
优化某步反应的工艺其首要步骤就是找出最初的或最基本的反应条件， 这往往可以通过文献或化学工作者的经验找到答案。通过改变反应条件并 与最初反应条件的结果作比较，化学工作者可以选择能够实现指标 (经济和 技术)的最佳方法，如下表：某工艺的优化顺序。
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二．优化工艺可实施的技术目标（指标）

工艺优化的目标随着项目的早期研发、放大直至投产的成功进展而变化，工
艺优化的先后顺序可根据工艺的性质而有所不同，(另：产品应用过程中发现问 题再回头追踪、优化工艺，解决问题)。所有工艺研发的最初目标都是为了在相 应的条件下使产品收率最大化(质量最优)；一旦工艺研发过程中的每一环节都得 以优化，获取最大效益的可能成为现实。(如下图)
试验 设计
收集 数据
为何进行试验
•确定起显著作用的因子X •确认分析阶段所假想的X •量化因子X对响应Y的影响 •改进程序的系统方法
为何检验多个X
•多个改进机会 •试验设计的效率 •估计因子间交互作用
图形 分析 分析种类
分析 模型
简化 模型
析因：
残差 分析
反应 优化器
优化： --等值线图
验证 试验
效应： --正态检验图、Pareto图
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3. 在优化一个反应过程时，化学工作者经常需要了解这个反应过程的 耐受限度和反应成功进行时反应过程参数的范围。不理想的反应参数范围 为我们在最适当条件下的大规模生产提供指导，例如组分过量或不足量以 及反应温度高于最适范围时提供的数据，如下图：
1. 改变反应成份的比例 增大加入量 改变摩尔比 产品生成后移除 除去不良杂质（预处理、副产物，如：水、盐酸） 2. 利用不同机理进行 改变溶剂、试剂、催化剂、配体
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策略与方法
1. 一开始就尝试以前报道的方法来节省工艺优化时间,开始优化时要 充分利用观察法，而不只是评估实验的结果。
2.采用适当的检测方法来监控反应结果的变化，而不是单纯比较产品 指标，可达到快速优化的目的。了解反应的动力学对于监测跟踪很重要 的。动力学过程涉及产物形成速率及达到预期反应终点所需时间。了解 反应终点的目的是有效地完成处理和防止因过度反应导致的降解；反应 过程中定时监测能提供相关的动力学数据。


重复(Replication)： 以随机次序重新做一次试验
随机化(Randomization)：以一种无固定模式的次序做试验 区组(Blocking):将干扰最小化的方法
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四. DOE 步骤
叙述 试验 目的 确定 响应 变量 研究 影响 因子 定义 X 水平
考虑因素 •试验的分辨率 •样本数、功效 •重复和复制 •划分区组 •试验实施的随机性
保持固定，然后每次改变一个条件，将相邻的两次实验结果进行比较， 以估计两个条件的效果差异。
OFAT=One Factor At a Time OFAT虽然简单，但对实验的效率造成影响：
OVAT方法可能导致研发人员忽略来自于相互独立变量的潜在优化。
一个较好的构成的方法（应用统计实验设计）对与包含多参数的条 件优化是很有必要的，具有显著的优势。
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第一部分：DOEs设计
一.DOE概念 二.DOE作用 三.DOE步骤 四.DOE术语 五.DOE方法
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一. DOE概念
试验设计(Design Of Experiment) ： 主动控制影响因素的变化，并观察响应变量的变化并研究其 中的影响。 试验目的：是评估自变量对因变量的影响程度。
假设我们可以控制工序中的自变量（X1.X2…X n）
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二. DOE作用（优化设计的优势）
找出关键变量 关键变量取值 关键变量取值范围 找出非关键关键变量，放宽 工差，用低价材料替代 控制关键变量也就控制了过程
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三. DOE 术语


响应变量（Response）:试验输出的结果
因子（Factor):试验过程中的不同输入变量如温度、时间、粘度等 水平（Level):试验中对因子的不同设定值如温度：10℃，20℃,30℃ 干扰(Noise):人不可控制的事物 主要影响(Main Effect):对单个因子而言, 从一个水平到另一个水平的 变化对输出的平均影响； 交互作用(Interaction)：两个因子合起来对总输出的影响将高于两个单 独的因子造成的影响
--主要效果图、交互作用图、 立方图 --ANOVA、回归分析
--反应优化器
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五. DOE设计方法

一次一因素试验 全阶乘因子试验（全因子试验） 分数阶乘因子试验（部分实施因子试验） 正交试验设计
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5.1 一次一因素试验

所谓一次一个因素法（OFAT），就是先固定一种组合，而其它因子
改变反应条件优化反应 1.温度：基准温度±20℃或者更适合的温度； 2.原料当量； 3.原料的加料方法，顺序、加料时间； 4.溶剂、助溶剂； 5.浓度：基准浓度的50-200%之间变化； 6.改变底物催化剂、配体； 7.搅拌，特别是非均相的反应体系； 8. 延长反应时间检测产品的耐受性； 9.考察其它操作条件，例如：压力、pH值等。