1.Okuda分期:Okuda分期[2]是以肿瘤大小、腹水有无、血清白蛋白与胆红素高低四项分为三期, 从1985年一直沿用至今,为最早使用的分期方法之一。
它第一个包括了肿瘤和肝功能因子,但对肿瘤的大小估计较主观并忽略了其他一些重要的肿瘤因子,比如肿瘤是单病灶的还是多病灶的,抑或弥漫性的,是否有血管侵犯,这些与预后都密切相关。
Peng Yan等人[3]认为Okuda 分期过于偏倚于胆红素。
2. 法国分期:法国分期[4]包括卡氏评分,总胆红素,碱性磷酸酶,AFP及门脉癌栓5个参数,将患者分为三期。
它是通过对761例原发性肝癌患者的Cox回归分析建立起来的,其中47%的患者做过专科治疗,试验组中I、II、III期的1年生存率分别为79%、31%、4%,2年生存率分别为51%、16%、3%,反映了该队列包括了多数晚期患者,较适用于该期患者,而在所有原发性肝癌患者中的应用还有待阐明和观察。
该分期法与Okuda和CLIP相比,纳入了功能评分和ALP,并且权重大。
3. Clip评分法:Clip评分法[5-6]包括Child-Pugh 分期、肿瘤形态、血清AFP和门脉癌栓这四个参数,这些被认为是独立的负预后因子提高了其预测能力,专家再根据分数划成7个期。
在后来的前瞻性研究中,作者和其他研究机构证明有效,且与Okuda和TNM分期相比,有较好的预后能力,亚洲组报道[6]其生存率的差异比原作者的报道更明显,保证了有效性的外延。
它的缺点是没有针对肿瘤分期提供适当的治疗方法,因此不用于为每个患者选择适当的治疗。
Levy等人[7]用CLIP系统对257例患者的分析证明该评分系统有效,与Okuda评分和Child-Pugh相比,它增加了肿瘤标志物AFP,提高了其预后能力,他们认为CLIP系统可将预后最好的患者(CLIP0)同即使有一个预后不佳的因子的患者区别开来。
Caselitz M等人[8]将CLIP 和BCLC与Child-Pugh, Okuda 及UICC的TNM分期比较,62例患者总的中位生存期是11.3个月,单因素分析显示Okuda, TNM, CLIP 和BCLC的分期与短的生存期关系较密切,而Child Pugh 无预后意义,多因素分析则显示只有CLIP和TNM 及HBV感染是独立危险因子。
Giannini E 等人[9]对81例HCV抗体阳性的肝癌患者研究显示,无论对1年还是3年生存期的患者来说,CLIP评分和BCLC评分都较Okuda分期好。
Zhao WH等人[10] 对术后病人做了回顾性研究,在这研究中,门脉癌栓是通过显微镜观察来确定的,结果显示1年, 3年, 5年, 7年和10年术后无病生存率分别为57.2%, 28.3%, 23.5%, 18.8%及17.8%, CLIP0,1,2,3,4-5期的中位生存期分别是28个月, 16个月,10个月, 4个月及5个月,109名患者早期复发,16名晚期复发。
卡方检验示肿瘤大小,微小卫星灶,血管侵犯,肿瘤类型(单个,多发,弥漫),肿瘤比例,TNM分期,CLIP及切缘不干净是早期复发危险因子,而CLIP评分和Child-Pugh分期是晚期复发因子。
他们认为CLIP评分对于行根治术的肝癌患者的复发早晚的预后能力非常好。
4. BCLC 分期:BCLC [11]是由巴塞罗那组通过几个队列研究和随机对照研究所建立起来的,它不是一个根据分数来分期的系统,而是由几个研究所得出的独立预后因子组成的一个分期系统,综合了PS 评分、肿瘤数目及侵犯、Okuda分期和Child-Pugh分期。
BCLC不单只是肝癌的分期,更提供了不同时期的治疗选择,被提议是最好的治疗指南,特别是对于可以行根治性治疗的早期患者.然而,目前它还没有后续的相关研究来支持此种分类。
Peng Yan等人[3]认为没有症状、血管侵犯及肝外转移的早期患者(Stage A)可积极治疗;而单个肿瘤、无临床门脉高压表现及有正常胆红素的患者(Stage A1)则应先行手术治疗;单个肿瘤、有临床门脉高压表现及有正常胆红素的患者(Stage A2),即使有OLT指征,也可行手术切除;有临床门脉高压表现及高胆红素的患者(Stage A3-4)则不手术治疗,而是OLT或经皮肝穿刺局部治疗;Stage B的患者可进入TACE或TAI局部治疗的随机对照实验,Stage C的患者则是最佳的新药试验者;Stage D (PST>2 or Child-Pugh C) 的患者则不应行专科治疗,只应对症支持治疗。
BCLC 也引入了功能评分,而且将其与Okuda和Child-Pugh放置同等重要的位置。
Cillo U等人[12]对187例行手术或经皮介入治疗的患者观察,比较了Okuda, CLIP,CUPI, 法国分期和BCLC,认为BCLC分期对整个队列和手术组及非手术组都是最好的,适宜于可积极治疗的肿瘤较大的患者。
5. 香港中文大学预后指数(CUPI):香港中文大学预后指数(CUPI)[13]是通过分析926例患者而建立起来的一个系统,他们大多数有HBV相关的肝硬化。
CUPI综合了TNM,血清AFP,腹水,总胆红素,碱性磷酸酶及PS评分这6个预后参数,将患者分成3期。
作者认为比CLIP和Okuda分期更有效,虽然它对早期患者的预后能力尚需商讨,因为最好的一年生存率只有50%,此外亦未有后续之研究来支持该分类。
作者认为CLIP对早期患者的预后仍不理想[13],因为它的预后因子的分数是主观赋予而不是客观计算出来的。
6. TNM分期:TNM分期[3]被肿瘤医生运用于各方面,被建议是对于欲行手术或OLT患者最好的评估方法。
然而它只反映了肿瘤形态学,虽然TNM分期对患者有起到分层的作用,但近来研究显示对早期行手术或OLT的患者还是缺乏预后作用。
传统的TNM分期十分细腻[14],尤其T1~T3的分期取决于是否有癌周小血管的浸润,故是一个建筑在病理检查基础上的分期,所以TNM 分期在应用上仍困难,尤其它未考虑到合并肝硬化的情况,而肝功能情况更是制约治疗方案选择与估计预后的重要因素。
欧洲研究人员研究了557例行手术治疗的患者[15-17],根据其结果, 提出了一个包括肿瘤和肝纤维化的TNM修改方案,新的分期法可能改进需行肿瘤切除的分层,但对是否能运用于非手术治疗的患者还有争议。
1977年我国曾拟定过1个分期[18],按症状的轻重分为I、Ⅱ、Ⅲ期,简便易记实用,但Ⅱ期的跨度过大,未能表述门静脉癌栓,肝门及腹腔淋巴结转移等分期要素。
在第四届全国肝癌学术会议上专家们提出了一个分期标准[19],它是根据UICC的TNM分期修改而来。
但由于有的肿瘤很小[14],无血管侵犯亦无转移,而肝功能不良,此时是否应将肝功能分级另列,专家们的争论比较大。
Fielding等人[20]认为TNM应作为一个参考的分期系统,因为它易被理解、记忆和应用,UICC 也鼓励纳入其他一些疾病相关因子以改进TNM分期,而CUPI [13]就是据此将TNM和其他相关因子综合起来的。
7. 其他一些最新的分期法:新的有Erica Villa.等[21]提出来的分子评分系统(molecular scoring system),他们根据患者的野生型和变异型的雌激素来评估预后并与Okuda,法国分期,BCLC和CLIP 相比较,认为新的方法有优势,但该方法需较好的实验室条件,因此临床应用有困难。
Katsuhisa Omagari等人[22]提出的SLiDe score,他们对177例肝癌患者做了研究,发现血清des- -carboxy prothrombin (DCP)有预后指示作用。
研究者们经多因素分析得出肝损害、肿瘤形态学和DCP 是独立预后因子,从而制定出一个新的评分系统,比CLIP和the Japan Integrated Staging (JIS) scoring systems (简称LCSGJ) [23]有较好的预测能力,然而DCP 的测定不是在世界各地都可以常规做,因此还需在其他人群中做进一步的研究。
LCSGJ的研究者们认为CLIP中肿瘤大小以50%为界太大[23],分层欠佳,而LCSGJ综合了Child-Pugh 与TNM ,预后最好的一组10年生存率可高达65%,而CLIP只有23% ,前者既简便又有效,客观性强。
Kudo M等人[24]对4,525例肝癌患者进行了大样本多中心研究,将JIS 评分与CLIP评分比较,在JIS 评分中,只有45%被评为早期,但被评为CLIP0或1的患者有63%。
CLIP3和6的生存曲线无差异,而JIS 评分的所有分期差异都明显,同一分期的患者预后相似,各中心的重复性也好,多因素分析显示JIS评分是最好的预后因子。
Rabe C等人[25] 对120例患者队列研究显示Child-Pugh, Vienna 生存模式(VISUM-HCC) 评分[26],Chevret评分[27], BCLC 和CLIP的预后能力与Okuda评分无明显差异, 危险因子是低白蛋白浓度和门脉栓塞。
M Schöniger-Hekele 等人[26]对245例患者研究显示,胆红素(>34mmol/L), 门脉癌栓,凝血酶原时间(<70%), AFP(>180 µg/l), 肿瘤大小>50%及增大的淋巴结是独立预后因子,VISUM-HCC的三期的中位生存期分别是15.2月,7.2月,2.6月,比Okuda好,建议将其用于对Okuda2期的预后不同的患者再分期,以选择不同的治疗方案。
Krustev N等人[27]则以S. Chevret评分法来对有肝硬化的肝癌患者分期,并与Child-Pugh比较,Chevret's class C 的患者有38.9%在Child-Pugh分级中被评为B级,而有25.9%的同样患者都分在两个分期系统的C期,但是Child-PughC的患者多数是正由B 降到C的,并认为所有的分期都比实际的低,因此没有必要争论何种分期作为治疗决定的绝对依据。
2003版美国肿瘤联合会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)原发性肝癌的分期法:原发肿瘤(T)分期Tx 原发肿瘤大小无法测量;或痰脱落细胞、或支气管冲洗液中找到癌细胞,但影像学检查和支气管镜检查未发现原发肿瘤T0 没有原发肿瘤的证据T1 单个肿瘤结节,无血管侵润T2 单个肿瘤结节,并伴血管侵润;或多个肿瘤结节,最大径均≤5cmT3 多个肿瘤结节,最大径>5cm;或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉的主要分支T4 肿瘤直接侵犯除胆囊以外的附近脏器;或穿破内脏腹膜淋巴结转移(N)分期Nx 淋巴结转移情况无法判断N0 无局部淋巴结转移N1 有局部淋巴结转移远处转移(M)分期Mx 无法评价有无远处转移M0 无远处转移M1 有远处转移,包括不同肺叶散播和除前斜角肌窝、锁骨上区淋巴结转移以外的其他部位的淋巴结转移TNM分期I期T1N0M0II期T2N0M0IIIa期T3N0M0IIIb期T4N0M0IIIc期任何TN1M0IV 期任何T任何NM1肝功能Child-Pugh分级标准肝硬化代偿期与失代偿期是临床上对肝硬化患者肝功能的一个粗略估计,二期的界限很难划分,失代偿期患者病情轻重差异也很大。